Los pacientes que padecen diversas enfermedades críticas presentan alteraciones uniformes en el eje tiroideo, con niveles plasmáticos bajos de triyodotironina (T3) y niveles plasmáticos elevados de T3 reversa (rT3). Dado que estos cambios se producen en presencia de niveles bajos o normales de hormona estimulante de la tiroides (TSH), esta constelación también se conoce como síndrome de enfermedad no tiroidea (SNT). Tanto los componentes centrales como los periféricos del eje tiroideo influyen en el desarrollo del SNT. Además, la ingesta nutricional puede afectar la extensión y la composición del SNT. La gravedad del SNT se asocia con un mal pronóstico, pero aún no está claro si esto indica una relación causal o, por el contrario, una adaptación a una enfermedad más grave.
El eje tiroideo durante la salud
Las hormonas tiroideas (HT) son esenciales para la diferenciación y el crecimiento, desde el desarrollo fetal hasta la vida adulta. Son importantes reguladoras de la termorregulación y el metabolismo energético, e intervienen en el metabolismo de lípidos y glucosa. Las concentraciones circulantes de HT están estrechamente reguladas por un sistema clásico de retroalimentación hipotálamo-hipofisario-tiroideo. El hipotálamo libera la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que estimula la hipófisis anterior para sintetizar y liberar la hormona estimulante de la tiroides (TSH). La TSH estimula secuencialmente la glándula tiroides para producir y liberar tiroxina (T4). La glándula tiroides genera principalmente T4, pero la actividad biológica de las HT está regulada predominantemente por la triyodotironina (T3). Tanto la T4 como la T3 ejercen un control inhibitorio sobre la secreción de TRH y TSH.
Las HT son transportadas en la sangre por la globulina transportadora de tiroxina (TBG), la transtiretina y la albúmina. TBG es la proteína de unión dominante con la mayor afinidad de unión para T4, alrededor de 50 veces mayor que la de la transtiretina y 7000 veces mayor que la de la albúmina. Varios transportadores median la captación de TH a través de la membrana plasmática. El polipéptido transportador de aniones orgánicos-1C1, el transportador de monocarboxilato (MCT) 8 y MCT10, y el transportador de aminoácidos de tipo L (LAT) 1 y LAT2, y más recientemente LAT3 y LAT4 se han identificado como transportadores de TH relativamente específicos (Fig. 1). La acción intracelular de TH está regulada además por varios subtipos de yodotironina desyodasas. Estas enzimas son responsables de la desyodación de T4 a la T3 activa o a la T3 inversa biológicamente inactiva (rT3). T3 ejerce principalmente sus acciones a través de la interacción con sus receptores nucleares específicos TRα y TRβ para regular la transcripción génica, pero también puede inducir efectos no genómicos.
Alteraciones del eje tiroideo en enfermedades críticas agudas y prolongadas
Los pacientes que padecen diversas enfermedades críticas presentan alteraciones uniformes en el eje tiroideo (Fig. 2). Durante el estrés físico agudo y grave, causado por enfermedad, cirugía o traumatismo, las concentraciones plasmáticas de T3 disminuyen rápidamente, mientras que las concentraciones circulantes de rT3 aumentan. La concentración de T4 solo se eleva brevemente y posteriormente vuelve al rango fisiológico normal, aunque en pacientes más graves, la concentración de T4 también puede disminuir. A diferencia del hipotiroidismo primario, la baja concentración plasmática de T3 persiste en presencia de TSH normal. Esta constelación, con baja T3 plasmática pero TSH normal en el contexto de la enfermedad, se ha descrito como «síndrome del enfermo eutiroideo», «síndrome de baja T3» o «enfermedad no tiroidea (NTI)». La reducción de la T3 circulante durante las primeras horas tras el ingreso en la UCI refleja la gravedad de la enfermedad y se correlaciona con el pronóstico.
El perfil de TSH ya se ve afectado en esta fase aguda de la enfermedad crítica; si bien los niveles de TSH en una sola muestra son normales, el pico nocturno típico de TSH desaparece. Cuando los pacientes no se recuperan de inmediato y requieren cuidados intensivos prolongados, la liberación pulsátil de TSH se suprime considerablemente, además de la ausencia del pico nocturno de TSH. La T4 circulante disminuye, con el consiguiente descenso de la rT3, que puede disminuir aún más. En esta fase posterior de la enfermedad, la reducción de TSH, la disminución de T4 y T3, y el aumento de la rT3 se asocian con un pronóstico más desfavorable.
Patología subyacente del síndrome de T3 baja
Proteínas de unión y metabolismo periférico de las hormonas tiroideas
En condiciones normales, la concentración plasmática total de TH se mantiene proporcional a la concentración de proteínas transportadoras de TH para mantener el equilibrio de los niveles de hormona libre. Esto también se observa en parte durante enfermedades críticas agudas, con niveles reducidos y menor capacidad de unión de las proteínas transportadoras de TH, TBG y albúmina, por lo que los niveles de TH libre suelen aumentar. Sin embargo, la TBG vuelve a sus valores de referencia normales en pacientes con enfermedad crítica prolongada.
La disminución aguda de T3 (total) con el aumento paralelo de rT3 se debe principalmente a una conversión periférica alterada de T4. La enfermedad crítica aguda o la inflamación reducen la actividad de la D1 hepática, la enzima que convierte T4 en T3. Al mismo tiempo, aumenta la actividad de D3, la enzima que media la conversión de T4 en rT3 inactiva, como se observa en biopsias de tejido muscular y hepático de pacientes críticos.
En la fase prolongada de la enfermedad crítica, los tejidos periféricos intentan adaptarse a la baja disponibilidad sostenida de TH en la circulación. En biopsias de hígado y músculo de pacientes con enfermedad crítica prolongada, la expresión del transportador de TH MCT8 aumentó. También en un modelo de conejo de enfermedad crítica prolongada, MCT8 y MCT10 se regularon positivamente en hígado y riñón. También la actividad de la desyodasa tipo 2 (D2), la segunda desyodasa activadora, aumentó en biopsias de tejido muscular de pacientes con UCI prolongada. En estudios con animales, se observó un aumento en la expresión de D2 alveolar e hipotalámica. También a nivel del receptor de TH, un TRα1/TRα2 regulado positivamente pareció estar presente en biopsias de tejido hepático de pacientes con enfermedad crítica prolongada. Aunque estos cambios podrían teóricamente aumentar la disponibilidad tisular local de TH, los niveles tisulares o circulantes de T3 permanecieron bajos.
El impacto del estado nutricional del paciente
La pérdida de apetito y la ingesta nutricional oral/enteral deficiente son muy comunes en las enfermedades críticas. Cabe destacar que las alteraciones tiroideas durante los primeros días de la enfermedad crítica son comparables a las observadas en ayunas en sujetos sanos. La contribución de la nutrición restringida durante las enfermedades críticas humanas al NTI se ha documentado en algunos estudios clínicos pequeños que, de hecho, indicaron que la disminución de la ingesta calórica durante la enfermedad crítica se asocia con cambios más pronunciados en el NTI. Más recientemente, el amplio ensayo clínico aleatorizado y controlado EPaNIC comparó dos regímenes nutricionales en pacientes adultos de la UCI. Este estudio demostró que tolerar un déficit nutricional durante la primera semana de la enfermedad crítica, en comparación con la administración temprana de nutrición parenteral suplementaria, resultó en menos complicaciones y una recuperación acelerada. Además, un subanálisis de este ensayo EPaNIC demostró que, si bien la no alimentación temprana redujo las complicaciones y aceleró la recuperación de los pacientes con NTI, agravó la disminución de los niveles circulantes de TSH, T4 y T3 totales, y la relación T3/rT3. Se observó lo contrario con la alimentación temprana, que pareció mejorar el NTI. Se obtuvieron resultados similares en un estudio con animales que comparó el efecto del ayuno frente a la alimentación durante 7 días de enfermedad crítica. Este estudio demostró además que, si bien la alimentación temprana disminuyó la disminución de T3, también normalizó la actividad periférica de D1 y D3.
La caída instantánea de la T3 circulante durante la restricción nutricional en sujetos por lo demás sanos se ha explicado como un intento del cuerpo humano de evitar la degradación proteica mediante la reducción del gasto energético. Asimismo, en pacientes críticos, tolerar una respuesta de ayuno indujo una inactivación más significativa de la T4 con niveles más bajos de T3 y más altos de rT3, lo que explicó parte del beneficio en los resultados de no alimentar precozmente. Asimismo, el tratamiento con insulina para controlar los niveles de glucemia en ayunas en niños críticos, que imita los niveles de glucemia de una respuesta de ayuno, resultó en una mejoría en los resultados, a la vez que acentuó aún más el NTI. En conjunto, estos hallazgos indican que al menos una parte de la disminución inmediata de la T3 circulante se debe a la ingesta nutricional reducida en pacientes críticos, más que a la enfermedad subyacente, y que esto podría ser una respuesta adaptativa.
Regulación central
La observación de que a pesar de los bajos niveles circulantes de T3 y T4 normales bajos, los niveles de TSH de una sola muestra son normales bajos en la fase prolongada de la enfermedad crítica, sugiere un eje tiroideo suprimido centralmente. Esto se corrobora además por la expresión reducida del gen TRH hipotalámico observado en secciones cerebrales de pacientes que fallecieron después de una enfermedad crítica crónica y en conejos con enfermedad crítica prolongada. Por el contrario, en las pituitarias de estos conejos con enfermedad crítica prolongada, la expresión del gen y la proteína TSH se mantuvo normal. El aumento sustancial en la secreción de TSH y en las concentraciones periféricas de TH, que se observa después de la administración de TRH en pacientes y animales con enfermedad crítica prolongada, respalda esta interpretación. Además, la observación de que el inicio de la recuperación está precedido por un aumento en la TSH sugiere que una estimulación hipotalámica suprimida de la pituitaria desempeña un papel en la fase prolongada de la enfermedad crítica.
Esta supresión central de TRH podría ser consecuencia de un punto de ajuste modificado para la inhibición de retroalimentación inducida por TH, debido a una regulación positiva local de la concentración de TH. Como se mencionó anteriormente, en estudios con animales, se observó un aumento en la expresión hipotalámica de D2 después de la inyección de LPS. Además, un estudio en conejos con enfermedad crítica prolongada demostró un aumento en los niveles de D2, así como de los transportadores de TH en el hipotálamo. Sin embargo, como el contenido hipotalámico local de T4 y T3 fue bajo de lo normal en estos conejos, estos hallazgos también podrían sugerir una respuesta compensatoria a un estado hipotalámico hipotiroideo relativo en lugar de un punto de ajuste alterado. Este intento de compensar los niveles bajos sostenidos de tiroides también sugiere que la supresión hipotalámica del eje tiroideo podría ser una consecuencia perjudicial de una enfermedad crítica prolongada o más grave. Esto también fue sugerido por el subanálisis EPaNIC, donde la disminución adicional de T4 en pacientes con restricción de nutrientes se asoció con un peor pronóstico. También es coherente con esta interpretación la observación de que, especialmente en los pacientes más graves, se observa una disminución de los niveles circulantes de T4, mientras que el resto de los pacientes críticos presentan niveles bajos de T3 y altos de rT3 desde su ingreso en la UCI. Además, los pacientes de la UCI que recibieron una infusión de TRH combinada con un secretagogo de la GH mostraron niveles normalizados de TH, lo que coincidió con una disminución de los marcadores de hipercatabolismo.
Factores contribuyentes
Las citocinas pueden simular los cambios agudos del eje tiroideo y se presume que participan en la patogénesis de la ITN. En particular, el TNF se asoció claramente con alteraciones en el metabolismo de la TH en muestras clínicas humanas. Sin embargo, la administración de antagonistas de citocinas no restableció la función tiroidea normal tras la provocación endotoxémica.
La dopamina o los corticosteroides administrados, así como la dopamina endógena, también podrían influir, ya que pueden desencadenar o agravar el hipotiroidismo en enfermedades críticas. Las bajas concentraciones de selenio observadas desde el ingreso en la UCI constituyen otro posible factor de interferencia. De hecho, las desyodasas requieren selenio para su actividad catalítica, y los defectos en la síntesis de selenoproteínas o la deficiencia nutricional de selenio pueden reducir su actividad. Además, la suplementación con selenio en pacientes con traumatismos se asoció con cambios moderados en las hormonas tiroideas, con una normalización más temprana de T4, T3 y T3 inversa. En pacientes con infarto agudo de miocardio, la administración de N-acetil-cisteína, un antioxidante que puede estimular la actividad de las desyodasas al restaurar los niveles intracelulares de cisteína y/o glutatión, previno el aumento de T3 y redujo la rT3 en comparación con los pacientes tratados con placebo.
Acciones de TH durante una enfermedad crítica
Durante la fase aguda de una enfermedad crítica, la alteración periférica de la actividad de la desyodasa provoca una reducción de los niveles circulantes de la T3 biológicamente activa. Como se explicó anteriormente, esta fase aguda de la respuesta tiroidea parece ser, al menos en parte, adaptativa. Además de la regulación negativa general del metabolismo en el organismo para ahorrar energía, un efecto directo del aumento de D3 también podría ser beneficioso, por ejemplo, en los granulocitos, donde podría optimizar la capacidad de eliminación bacteriana.
En pacientes que requieren cuidados intensivos prolongados, el origen y el impacto de los cambios tiroideos parecen diferir. Varios síntomas clínicos observados durante una enfermedad crítica prolongada, como la atrofia muscular y cutánea, la caída del cabello, la hipotermia, el deterioro de la consciencia y la función miocárdica reducida, se asemejan a los observados en el hipotiroidismo. Además, durante la fase prolongada de una enfermedad crítica, los tejidos periféricos parecen adaptarse a los bajos niveles circulantes de TH, con cambios tisulares específicos en los transportadores de TH, las desyodasas y los receptores. Por ejemplo, la endotoxina aumentó la expresión de D2 en los macrófagos, lo cual demostró ser esencial para la producción de citocinas y la fagocitosis. Asimismo, la sobreexpresión de D2 alveolar durante la sepsis pareció ser adaptativa durante la lesión pulmonar aguda y la sepsis.
¿Tratamiento sustitutivo?
Aún no está claro si los pacientes en estado crítico se beneficiarían del tratamiento con TH. La naturaleza bifásica del origen y las consecuencias de los niveles bajos de T3 durante la enfermedad crítica indica que, sin duda, en la fase inicial de la enfermedad, dicho beneficio puede cuestionarse. Dado que la ingesta nutricional reducida que acompaña a la respuesta aguda a la enfermedad es en gran medida responsable de las alteraciones tiroideas observadas, es probable que estas respuestas sean seleccionadas por la evolución y no justifiquen interferencias. Por otro lado, los pacientes en estado crítico prolongado, que reciben una alimentación completa, aún presentan niveles bajos de T3 y T4 de forma sostenida y presentan signos o síntomas de hipotiroidismo, por lo que podrían beneficiarse de un tratamiento dirigido a normalizar las hormonas tiroideas.
Desafortunadamente, solo se dispone de estudios clínicos muy limitados que prueben esta hipótesis, a menudo con poca potencia estadística, con una alta variabilidad en la selección de pacientes (edad, tipo de enfermedad y momento de administración) o en la elección del tratamiento. La administración de T4 no demostró un beneficio clínico, aunque esto podría deberse en parte a una conversión alterada de T4 a T3. El tratamiento con dosis de sustitución de T3 en niños tras una cirugía de derivación cardiopulmonar se asoció con una mejor función cardíaca posoperatoria; sin embargo, los niños recibieron dopamina, que induce hipotiroidismo iatrogénico. Cabe destacar que los niveles circulantes de TH no necesariamente reflejan niveles tisulares normalizados. Una infusión continua de TRH combinada con un secretagogo de la hormona del crecimiento no solo normalizó la TH a niveles fisiológicos, sino que también redujo los marcadores de hipercatabolismo. Se requieren ensayos controlados aleatorizados con potencia estadística suficiente en una población de pacientes bien seleccionada para evaluar un posible efecto beneficioso en el pronóstico.
Trastornos tiroideos primarios en pacientes de la UCI
Los pacientes con hipotiroidismo primario crónico dependen fisiológicamente de la terapia tiroidea sustitutiva exógena, generalmente administrada como levotiroxina oral. Sin embargo, al ingresar en la UCI, la atención se centra principalmente en el problema médico agudo del paciente y no en la prescripción y continuación del tratamiento crónico. Un estudio retrospectivo de revisión de historias clínicas en un hospital universitario de referencia terciaria demostró que la terapia tiroidea sustitutiva se interrumpió en hasta el 40 % de los pacientes durante al menos 7 días durante su estancia en la UCI. Esto se debió a la falta de prescripción o a la intolerancia a la alimentación oral del paciente, que no recibió preparación parenteral. La restitución inadecuada o la omisión del tratamiento provocará hipotiroidismo en estos pacientes, lo que puede conllevar resultados adversos, como pérdida de consciencia y bradicardia.
La alta prevalencia de ITN y la magnitud de las alteraciones del eje tiroideo en los pacientes de la UCI pueden dificultar la distinción entre ITN y hipotiroidismo primario no tratado. Para el diagnóstico de hipotiroidismo primario no tratado en pacientes de UCI, el parámetro más útil es la TSH plasmática elevada en presencia de TH baja. En pacientes con sospecha clínica de hipotiroidismo grave y con TH plasmática baja demostrada, una TSH plasmática normal prácticamente excluye el hipotiroidismo primario. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en pacientes hipotiroideos, la concentración sérica alta de TSH puede disminuir durante una enfermedad crítica, especialmente si el paciente recibe dopamina o dosis altas de glucocorticoides. Por otro lado, aunque la TSH plasmática alta en combinación con la T4 plasmática baja es indicativa de hipotiroidismo, esta constelación también se puede encontrar en pacientes que se recuperan de NTI. Una distinción más clara entre hipotiroidismo primario e NTI sería la presencia de una alta relación T3/T4 plasmática en combinación con rT3 plasmática baja, ya que estos cambios son opuestos a los de NTI, pero estas mediciones solo tienen una precisión diagnóstica limitada.
Una complicación muy peligrosa del hipotiroidismo no tratado es el desarrollo de coma mixedematoso. Una lesión secundaria, como hipotermia, accidentes vasculares o infecciones, puede desencadenar esta afección potencialmente mortal. El diagnóstico se basa en una elevación de la TSH plasmática con niveles bajos o indetectables de T4 y T3, y la presencia de características clínicas como alteraciones del estado mental (letargo, estupor, delirio o coma) e hipotermia. Asimismo, la presencia de ITN puede reducir el grado de elevación de la TSH. El coma mixedematoso es potencialmente mortal (mortalidad de hasta el 50 %), por lo que se requiere tratamiento inmediato, que depende del reconocimiento de las características clínicas. El tratamiento debe incluir terapia de reemplazo de tirotropina (TH), combinada con soporte ventilatorio y hemodinámico. Además, se recomiendan dosis de estrés de glucocorticoides, ya que puede presentarse insuficiencia suprarrenal primaria autoinmune concomitante, especialmente en pacientes con hipoglucemia [65].
Los pacientes con tirotoxicosis o hipertiroidismo pueden presentar niveles elevados de T4 libre en combinación con niveles bajos de TSH sérica. La combinación de TSH suprimida, FT4 elevada y T3 normal puede indicar una combinación de tirotoxicosis e ITN. Las características clínicas (aumento del tamaño de la tiroides, proptosis) y la presencia de anticuerpos tiroideos (anti-TPO, TBII) pueden confirmar el diagnóstico.
El hipertiroidismo descompensado (o tormenta tiroidea) se caracteriza por la aparición aguda de síntomas intensificados. Es importante reconocer que esta afección es un diagnóstico clínico; las pruebas de laboratorio no pueden distinguir entre la tirotoxicosis grave y la tormenta tiroidea. Las características clínicas clásicas incluyen fiebre, taquicardia supraventricular, síntomas gastrointestinales, confusión, delirio o, en ocasiones, coma. Cabe destacar que la alteración del estado mental fue la única característica clínica significativamente diferente entre los pacientes con tormenta tiroidea y los pacientes con tirotoxicosis compensada. Los factores desencadenantes incluyen cirugía, parto, infección, medios de contraste yodados, accidente cerebrovascular, cetoacidosis diabética y retirada o interrupción de la medicación antitiroidea. El tratamiento incluye monitorización en UCI y tiene como objetivo restablecer la función de la glándula tiroides mientras se disminuyen los efectos de la TH en los tejidos periféricos utilizando una combinación de betabloqueantes, glucocorticoides, fármacos antitiroideos y, eventualmente, dosis altas de compuestos de yoduro.
Conclusión
Los pacientes críticos presentan niveles plasmáticos bajos de T3 con niveles plasmáticos elevados de rT3, en presencia de niveles bajos o normales de TSH y T4. Esta constelación se conoce como enfermedad no tiroidea o ITN. Si bien la gravedad de la enfermedad se correlaciona fuertemente con la gravedad de los cambios en las concentraciones de hormona tiroidea, la causalidad de esta asociación no está completamente dilucidada. En la fase aguda de la enfermedad, la ITN se induce predominantemente por la reducción de la ingesta nutricional y parece ser una adaptación beneficiosa en periodos de alta demanda metabólica. Por otro lado, en pacientes críticos prolongados también parece producirse una supresión hipotalámica central, que parece estar relacionada con un peor pronóstico.
Se requieren ensayos controlados aleatorizados con potencia estadística suficiente en una población de pacientes bien seleccionada, especialmente en pacientes críticos prolongados, para evaluar un posible efecto beneficioso sobre el pronóstico. El tratamiento con factores liberadores hipotalámicos podría ser la opción óptima para normalizar los niveles circulantes de T4 y T3 en estos pacientes.
