Clases de hipoxia tisular

Se han identificado ocho causas de hipoxia tisular, que se dividen en tres clases: A, B y C, según su efecto sobre la pO2 venosa mixta crítica y el consumo óptimo de oxígeno. La pO₂ venosa mixta crítica es el valor por encima del cual el consumo de oxígeno es óptimo e independiente de la pO₂ venosa mixta, y por debajo del cual este disminuye hacia cero. Hipoxia de clase A: disminución primaria de la pO₂ venosa mixta. Causas: 1) hipoxia isquémica (disminución del gasto cardíaco), 2) hipoxia de baja extractividad (disminución de la tensión de extracción de oxígeno, p_x). Hipoxia de clase B: aumento primario de la pO₂ venosa mixta crítica. Causas: 1) hipoxia de shunt (aumento del shunt a-v), 2) hipoxia por disperfusión (aumento de la longitud de difusión de los eritrocitos a las mitocondrias o disminución del área total de difusión endotelial capilar, p. ej., edema tisular, microembolia), 3) hipoxia histotóxica (inhibición de la cadena del citocromo). Hipoxia de clase C: aumento primario del consumo óptimo de oxígeno. Causas: 1) hipoxia desacopladora (desacoplamiento de la formación de ATP asociada a la reducción de O_₂), 2) hipoxia hipermetabólica (aumento del metabolismo energético, p. ej., debido a hipertermia).

Varios estudios clínicos han demostrado que quienes sobreviven a enfermedades críticas y cuidados intensivos tienden a tener un mayor aporte y consumo de oxígeno que quienes no sobreviven. Esto ha dado lugar al concepto de aporte crítico de oxígeno. Durante enfermedades críticas (traumatismos, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, sepsis), tanto el aporte crítico de oxígeno como el consumo óptimo de oxígeno tienden a ser superiores a lo normal (Fig. 1).

Se ha demostrado previamente que el aporte crítico de oxígeno depende de la causa de su bajo aporte. Por ejemplo, si el aporte de oxígeno se reduce a la mitad debido a una reducción del 50 % del gasto cardíaco, la tensión venosa mixta de oxígeno disminuye a aproximadamente 3,5 kPa. Sin embargo, si la reducción del aporte se debe a una baja concentración arterial de oxígeno total causada por una baja tensión arterial de oxígeno, la tensión venosa mixta de oxígeno es de tan solo 2,2 kPa. La tensión venosa mixta de oxígeno está estrechamente relacionada con la tensión capilar terminal media, que determina el gradiente de difusión del oxígeno desde los eritrocitos hasta las mitocondrias. Por lo tanto, es más relevante postular la existencia de una tensión venosa mixta crítica de oxígeno que la de un aporte crítico de oxígeno.

El objetivo del presente resumen fue analizar la relación entre la tensión venosa mixta de oxígeno y la tasa de consumo de oxígeno en relación con diferentes tipos de hipoxia. El resultado es una clasificación de la hipoxia tisular en tres clases bien definidas. Todos los cálculos se realizaron con el Algoritmo del Estado de Oxígeno, un programa informático de uso común.

MODELO ESQUEMÁTICO

El metabolismo oxidativo en el hombre se basa en: 1) el transporte convectivo de oxígeno desde el aire ambiente a los capilares sanguíneos, con hemoglobina y eritrocitos como vehículos, 2) la difusión de oxígeno desde los eritrocitos en los capilares a las mitocondrias en las células, y 3) la reducción de oxígeno en las mitocondrias con «transporte» de los electrones desde los reductores (carbohidratos, grasas o proteínas) al oxígeno a través de la cadena de transporte de electrones, compuesta por citocromos, coenzimas de flavina y nucleótidos de niacina (Fig. 2).

Convección de oxígeno

La tasa de convección de oxígeno en el torrente sanguíneo, el «entrega de oxígeno» (nO_₂flow), es el producto del gasto cardíaco (VBflow) y la concentración total de oxígeno en la sangre arterial (ctO_₂a): nO_₂flow = VBflow ⋅ ctO_₂a. La tasa de extracción de oxígeno de la sangre (nO_₂extr) es el producto del gasto cardíaco y la diferencia de concentración total de oxígeno arteriovenoso (DctO_₂av): nO_₂extr = VBflow ⋅ DctO₂av.

Difusión de oxígeno

La tasa de difusión de oxígeno de la hemoglobina al citocromo aa3 (nO₂diff) puede derivarse como el producto del coeficiente de difusión (DO₂), el coeficiente de solubilidad (αO2), el área de difusión endotelial capilar total (A) y el gradiente de tensión de oxígeno (dpO₂/dl): nO₂diff = DO₂⋅ αO₂ ⋅ A ⋅ dpO₂/dl. El producto del coeficiente de difusión y el coeficiente de solubilidad es el coeficiente de permeabilidad (κO₂). La relación entre el área de difusión y la distancia aumenta en los músculos activos por el reclutamiento capilar. La relación disminuye con el edema tisular o la microembolia. El gradiente de tensión de oxígeno es la diferencia media de la tensión de oxígeno (pO₂cap – pO₂cell) dividida por la distancia media entre los eritrocitos y las mitocondrias. El factor limitante para la difusión de oxígeno tiende a ser la tensión de oxígeno capilar final. La tensión venosa mixta de oxígeno es prácticamente igual a esta última, aunque debe tenerse en cuenta el cortocircuito arteriovenoso. Si el cortocircuito arteriovenoso en la piel o en otras zonas aumenta, por ejemplo, hasta el 10 % del gasto cardíaco total, la tensión venosa mixta de oxígeno será aproximadamente 0,3 kPa superior a la tensión capilar media final de oxígeno. La redistribución del flujo, como el aumento de la perfusión cutánea, representa un aumento del cortocircuito arteriovenoso funcional.

Reducción de oxígeno

La reducción de oxígeno en las mitocondrias es normalmente una reacción de orden cero que depende de los requerimientos energéticos más que del oxígeno disponible. El oxígeno hiperbárico, por ejemplo, no aumenta el consumo de oxígeno. En otras palabras, la tasa de difusión (nO_₂diff) y extracción (nO_₂extr) de oxígeno se ajusta para coincidir con la tasa de reducción de oxígeno, nO_₂red. Esta última está regulada de alguna manera por la relación ATP/ADP. El 90 % de la reducción de oxígeno ocurre en las mitocondrias, donde la reducción de una molécula de oxígeno está asociada a la fosforilación de seis moléculas de ADP a ATP. En algunos tejidos, como la grasa parda en algunos mamíferos, la reducción de oxígeno se asocia con la producción de calor únicamente, sin formación de ATP. Algunos agentes tóxicos y fármacos desacoplan la formación de ATP de la reducción de oxígeno. La energía producida por la reducción de oxígeno es de aproximadamente 450 kJ/mol, dependiendo en cierta medida del tipo de combustible (carbohidrato, grasa o proteína). La energía química útil asociada con la hidrólisis de ATP es de aproximadamente 50 kJ/mol.

La reducción de oxígeno se convierte en una reacción de primer orden con una velocidad proporcional a la pO_₂ del citosol celular cuando esta disminuye por debajo de un valor crítico de aproximadamente 0,1 kPa (Fig. 3). La pO_₂ celular promedio normal es de aproximadamente 1,6 kPa, con una variación considerable entre los diferentes tejidos. La inhibición tóxica de los citocromos responsables de la reducción catalítica del oxígeno aumenta la pO_₂ celular crítica. La intoxicación por cianuro, por ejemplo, puede bloquear por completo la reducción catalítica del oxígeno.

La pO₂ capilar terminal promedio normal es de aproximadamente 5,0 kPa, con una variación considerable entre los diferentes tejidos. La diferencia promedio de pO₂ entre eritrocitos y mitocondrias es de aproximadamente 3,4 kPa (Fig. 4). La respiración con oxígeno aumenta la pO₂ capilar terminal y celular en la misma medida, de modo que la diferencia de pO₂ y la tasa de difusión de oxígeno permanecen constantes, coincidiendo esta última con la tasa de reducción de oxígeno. Si la pO₂ capilar terminal disminuye, por ejemplo, debido a una disminución de la pO₂ arterial, la pO₂ celular disminuye en la misma medida y el gradiente de difusión y el flujo difusivo permanecen inalterados hasta que se alcanza el punto crítico donde la pO2 capilar terminal ha disminuido a 3,5 kPa y la pO₂ celular a 0,1 kPa. Una disminución adicional en la pO₂ capilar terminal causa una disminución en la tasa de reducción de oxígeno. Si, por ejemplo, la pO₂ del capilar final disminuye a 1,7 kPa, entonces la pO₂ de la célula disminuye a 0,05 kPa; la velocidad de difusión del oxígeno se reduce a la mitad y ahora determina la velocidad de reducción del oxígeno, que también se reduce a la mitad.

TASA DE REDUCCIÓN DE OXÍGENO Y pO₂ VENOSA MIXTA

La relación entre la tasa de reducción de oxígeno y la pO₂ venosa mixta se muestra en la figura 5.

Cambio primario en la pO₂ venosa mixta

Si la pO₂ venosa mixta aumenta, por ejemplo, debido a la inhalación de oxígeno, la tasa de consumo de oxígeno se mantiene constante y el punto v en la Fig. 5 se desplaza horizontalmente hacia la derecha. Si el aumento de la pO₂ venosa mixta se debe a un aumento del gasto cardíaco, la tasa de consumo de oxígeno aumentaría debido al aumento del trabajo cardíaco y la línea horizontal se inclinaría ligeramente hacia arriba.

Si la pO₂ venosa mixta disminuye, el punto v se desplaza (casi) horizontalmente hacia la izquierda hasta alcanzar el punto crítico A. Una reducción adicional de la pO₂ venosa mixta provoca una disminución del consumo de oxígeno. El punto de ruptura en A es, en realidad, una curva, debido a la heterogeneidad de la pO₂ venosa mixta crítica entre los diferentes tejidos.

Con un estado de oxígeno y una tasa de consumo de oxígeno normales, duplicar el gasto cardíaco aumenta la pO₂ venosa mixta de 5,0 a aproximadamente 6,6 kPa. Reducir el gasto cardíaco a la mitad la reduce a aproximadamente 3,5 kPa. Un cambio en la tensión de extracción de oxígeno arterial provoca un cambio casi idéntico en la pO₂ venosa mixta, y si la diferencia en la concentración de oxígeno arteriovenoso es de 2,3 mmol/L, la pO₂ venosa mixta prácticamente iguala la tensión de extracción de oxígeno arterial.

Cambio de la relación área/distancia de difusión de oxígeno promedio

La posición del punto crítico A y la línea oblicua de consumo de oxígeno dependiente de la pO_₂ dependen de la relación área/distancia de difusión del oxígeno. Un aumento de la relación, causado por el reclutamiento capilar, provoca un desplazamiento de la línea oblicua hacia la izquierda, con una disminución de la pO_₂ venosa mixta crítica. Una disminución de la relación desplaza la línea hacia la derecha y aumenta la pO_₂ venosa mixta crítica. Un aumento del cortocircuito arteriovenoso también desplaza la línea hacia la derecha.

Cambio primario en la tasa de consumo de oxígeno

Si el consumo de oxígeno aumenta con un gasto cardíaco y una temperatura constantes, la diferencia de concentración de oxígeno arteriovenoso aumenta y la pO₂ venosa mixta disminuye. El punto v se desplaza hacia arriba a la izquierda. Una reducción en el consumo de oxígeno provoca los cambios opuestos. La pendiente de la relación, es decir, la pendiente del gasto cardíaco constante, es de aproximadamente -2 en la Fig. 5.

Temperatura variable

La tasa óptima de consumo de oxígeno varía con la temperatura aproximadamente un 9%/°C. Es probable que el gasto cardíaco varíe en la misma medida, de modo que la diferencia de concentración de oxígeno arteriovenoso se mantenga constante. Por lo tanto, el cambio en la pO₂ venosa mixta con la temperatura es igual al cambio en la posición de la curva de disociación del oxígeno, es decir, el cambio en la tensión de semisaturación con la temperatura.

Durante la hipotermia, la pO₂ venosa mixta es menor cuando el pH y la pCO₂ se regulan según el enfoque α-stat (pH y pCO₂ que varían con la temperatura como en una muestra de sangre in vitro) que con el enfoque pH-stat (pH y pCO₂ constantes). A 27 °C, la pO₂ venosa mixta ha disminuido de 5,0 kPa a 3,0 kPa con el pH-stat y a 2,5 kPa con el α-stat. El punto de intersección entre la línea horizontal para 27 °C y la línea oblicua (Fig. 5) indica una pO₂ venosa mixta crítica de 1,5 kPa. Sin embargo, el coeficiente de permeabilidad para el oxígeno disminuye aproximadamente un 1 %/°C. Por lo tanto, la pO₂ venosa mixta crítica debe ser algo más alta, probablemente alrededor de 1,7 kPa. No obstante, la pO₂ venosa mixta permanece muy por encima del valor crítico incluso con el enfoque α-stat.

CAUSAS DE LA HIPOXIA TISULAR

Previamente hemos identificado ocho causas de hipoxia tisular, es decir, un estado en el que la producción de energía oxidativa es insuficiente y la producción de energía glucolítica se impone, con la consiguiente acidosis láctica y disfunción celular:

1. El bajo gasto cardíaco (VC) causa hipoxia isquémica.
2. La baja tensión de extracción de oxígeno (P_X) causa hipoxia de baja extractividad. Las causas de una P_X baja son una pO₂ arterial baja (hipoxia hipoxémica), una concentración de hemoglobina efectiva baja (hipoxia anémica) o una tensión de semisaturación baja (hipoxia de alta afinidad). La tensión de extracción de oxígeno arterial se define como la tensión de oxígeno obtenida tras la extracción de una cantidad estándar de oxígeno (2,3 mmol) por litro de sangre. La tensión de extracción de oxígeno indica el grado de compensación entre la pO₂ arterial, la concentración de hemoglobina efectiva y la tensión de semisaturación. La tensión de extracción de oxígeno se calcula a partir de mediciones estándar de pH y gases sanguíneos mediante un algoritmo similar al cálculo de la tensión de semisaturación.
3. El aumento de la derivación arteriovenosa (Fav) provoca hipoxia de cortocircuito (shunt).
4. El aumento de la distancia media de difusión del oxígeno (ldiffus) causa hipoxia por disperfusión.
5. La disminución del área de difusión endotelial del oxígeno (Adiffus) también causa hipoxia por disperfusión.
6. La inhibición de los citocromos por agentes tóxicos (inhibición citotóxica) causa hipoxia histotóxica.
7. La disminución de la relación entre la formación de ATP y la reducción de oxígeno causa hipoxia por desacoplamiento.
8. El aumento del metabolismo energético causa hipoxia hipermetabólica.

Las mediciones cuantitativas de estas causas de hipoxia solo están disponibles para las dos primeras: gasto cardíaco y tensión arterial de extracción de oxígeno. Las demás causas de hipoxia tisular deben evaluarse clínicamente. La sobrehidratación y el edema tisular sugieren una disminución del área de difusión y un aumento de la longitud de difusión. La hipertermia y la sepsis sugieren hipoxia hipermetabólica.

CLASES DE HIPOXIA TISULAR

En función de los efectos sobre la pO2 venosa mixta y la tasa de consumo de oxígeno, las ocho causas de hipoxia tisular se dividen en tres clases (Fig. 6 y Tabla 1).

Tabla 1. Causas y efectos de la hipoxia tisular, lo que lleva a la clasificación de las causas en función de los efectos.

Hipoxia de clase A

La alteración principal es una disminución de la pO₂ venosa mixta sin cambios en la tasa óptima de consumo de oxígeno. Cuando la pO₂v disminuye por debajo del punto crítico normal A, la tasa de consumo de oxígeno disminuye (ejemplificada por el punto a), lo que resulta en glucólisis y acidosis láctica. Las causas de la hipoxia de clase A son un bajo gasto cardíaco y/o una baja tensión de extracción de oxígeno. Un valor bajo de cualquiera de los dos puede compensarse con un valor elevado del otro. El objetivo terapéutico es elevar la pO₂ venosa mixta por encima del nivel crítico (punto A) para garantizar una tasa óptima de consumo de oxígeno.

Hipoxia de clase B

La alteración principal es un aumento de la pO₂ venosa mixta crítica sin cambios en la tasa óptima de consumo de oxígeno. Cuando la pO₂ venosa mixta crítica aumenta por encima de la pO₂ venosa mixta normal (5 kPa), es decir, cuando el punto B sobrepasa el punto normal n en la Fig. 6, la tasa de consumo de oxígeno disminuye y la pO₂ venosa mixta aumenta, a menos que el gasto cardíaco o la tensión de extracción de oxígeno aumenten como compensación. Una disminución de la tasa de consumo de oxígeno por debajo del nivel óptimo produce glucólisis y acidosis láctica. La causa de la hipoxia de clase B es la disperfusión, que incluye un aumento del shunt arteriovenoso (Fav), edema intersticial con aumento de la distancia de difusión de la hemoglobina a las mitocondrias (l) y una disminución del área endotelial capilar total para la difusión de O₂ (A). La hipoxia histotóxica debida a la inhibición de los citocromos también causa un aumento primario de la pO₂ venosa mixta crítica debido al aumento de la pO₂ celular crítica. El objetivo terapéutico, además de la terapia causal, es elevar la pO₂ venosa mixta a valores supranormales.

Hipoxia de clase C

La alteración primaria es un aumento del requerimiento basal de oxígeno con un aumento secundario de la pO₂ venosa mixta crítica, como se ilustra en la Fig. 6 mediante un aumento del punto crítico de A a C. Si el gasto cardíaco no se altera, la pO₂ venosa mixta disminuye como resultado del aumento de nO₂, y el punto real se desplaza de n a c en la Fig. 6. Si el punto crítico supera el punto c, se desarrollan glucólisis y acidosis láctica. Las causas de la hipoxia de clase C son el hipermetabolismo debido al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa del ATP o el aumento de los requerimientos de ATP. El objetivo terapéutico es elevar la pO₂ venosa mixta a valores supranormales para asegurar un flujo de difusión de oxígeno que se ajuste al aumento de la tasa de consumo de O₂.

CONCLUSIONES

En cuidados intensivos, es importante realizar un diagnóstico causal de hipoxia tisular, aunque no se disponga de una medición cuantitativa de la mayoría de las posibles causas.

Mantener una pO₂ venosa mixta normal es esencial para asegurar un gradiente normal de difusión de oxígeno desde los eritrocitos hasta las mitocondrias. Esto normalmente se logra manteniendo un gasto cardíaco normal y una tensión arterial de extracción de oxígeno normal. Una disminución del gasto cardíaco puede compensarse con una tensión arterial de extracción de oxígeno superior a la normal, y viceversa.

En algunos casos de hipoxia tisular, es necesario proporcionar una pO₂ venosa mixta superior a la normal: en la hipoxia de clase B, para superar los problemas de difusión de oxígeno o la inhibición del citocromo; en la hipoxia de clase C, para satisfacer las demandas de un mayor consumo de oxígeno.

LISTA ALFABÉTICA DE SÍMBOLOS