Cómo utilizar biomarcadores de infección o sepsis

Introducción

La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección. En este contexto, los biomarcadores podrían considerarse indicadores de infección o de una respuesta desregulada del huésped o de la respuesta al tratamiento, o bien, ayudar a los médicos a pronosticar el riesgo del paciente. En la práctica diaria, para el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis, así como para la optimización del uso de antibióticos, los médicos combinan datos de diferentes fuentes que resultan de la intersección de tres vectores (Fig. 1): manifestaciones sistémicas, disfunción orgánica y documentación microbiológica. Los biomarcadores podrían proporcionar información adicional en las manifestaciones sistémicas del vector (biomarcadores de respuesta del huésped, p. ej., proteína C reactiva [PCR] y procalcitonina [PCT]), disfunción orgánica (p. ej., biomarcadores de lesión renal) y documentación microbiológica (biomarcadores específicos del patógeno; véase la Tabla 1). Los dos primeros vectores no son específicos ni sensibles a la sepsis. La documentación microbiológica suele tardar al menos de 2 a 3 días en completarse y no es particularmente sensible, especialmente cuando los cultivos se obtienen mientras los pacientes reciben terapia antimicrobiana. Por lo tanto, aproximadamente el 40-50 % de los casos de sepsis se consideran negativos al cultivo. Los biomarcadores se han estudiado en el contexto de la predicción de la sepsis, el diagnóstico de la sepsis, la evaluación de la respuesta de la sepsis al tratamiento y la terapia antibiótica guiada por biomarcadores (para ejemplos de escenarios clínicos de sepsis con el uso de biomarcadores, véase ESM). Además, los biomarcadores de la sepsis pueden dividirse en pronósticos, predictivos y teranósticos, es decir, para guiar la elección, la dosis y la duración del tratamiento (Fig. 1).

En las últimas décadas se han estudiado y evaluado más de 250 biomarcadores, los cuales se analizaron en detalle recientemente en otros estudios. El objetivo de esta revisión es informar a los profesionales clínicos sobre los biomarcadores de infección o sepsis y orientar sobre su uso, concretamente los biomarcadores específicos de patógenos y dos biomarcadores de respuesta del huésped: la PCT y la PCR.

¿Cómo utilizar los biomarcadores?

Ante una sospecha de sepsis, el médico debe abordar varias preguntas. Como se reconoce en las directrices de la Campaña para Sobrevivir a la Sepsis, las primeras preguntas son:

1) ¿Cuál es la probabilidad de infección?
2) ¿Cuál es la gravedad de la enfermedad y el riesgo de desarrollar choque séptico?
3) ¿Cuál(es) es(son) el(los) patógeno(s) más probable(s)?
4) ¿Cuál es el tratamiento antimicrobiano más adecuado?
5) ¿Está mejorando el paciente? De no ser así, ¿por qué?
6) ¿Cuándo se pueden suspender los antimicrobianos?

Los médicos suelen intentar responder a estas preguntas con la ayuda de biomarcadores, pero es importante reconocer que su rendimiento en el manejo de la sepsis es subóptimo.

Biomarcadores específicos de patógenos y de respuesta del huésped

Los biomarcadores se describen como una característica biológica, medida objetivamente, y utilizada como marcador indirecto de un proceso fisiológico o patológico, o como indicador de la actividad de un fármaco. En el presente contexto, los biomarcadores de infección y sepsis podrían considerarse indicadores de infección, de una respuesta desregulada del huésped o de la respuesta al tratamiento.

Biomarcadores específicos de patógenos

Aunque la detección de ácidos nucleicos microbianos es cada vez más común, su papel en el manejo de las infecciones en general, y en las bacterianas en particular, sigue siendo incierto y aún no está bien estandarizado. Los biomarcadores específicos de patógenos, como las pruebas directas de antígenos, ya se utilizan ampliamente en pacientes críticos. El rendimiento diagnóstico conjunto de las principales pruebas se muestra en la Tabla 1.

La mayoría de las pruebas rápidas basadas en antígenos se basan en ensayos inmunocromatográficos y tienen el potencial de uso en la cama del paciente. Las pruebas de antígenos respiratorios de influenza y SARS-CoV-2, y las pruebas de antígenos urinarios de Streptococcus pneumoniae y Legionella spp. se utilizan en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Presentan una alta especificidad, pero una sensibilidad baja a moderada. A pesar de las mejoras mediante la lectura automatizada, una prueba negativa no puede considerarse confiablemente como un resultado de descarte. Las pruebas de antígenos de Legionella detectan Legionella pneumophila serogrupo 1. Si bien esta es la causa predominante de legionelosis, ocurren falsos negativos con otros serogrupos o especies. La precisión diagnóstica de las pruebas de antígenos neumocócicos también depende en gran medida del serotipo; se ha observado una menor sensibilidad debido al cambio antigénico después de la introducción de la vacuna conjugada de polisacáridos 13-valente. Actualmente, pocas pruebas de diagnóstico rápido, como la prueba mariPOC®, utilizan pruebas multiplex para varios patógenos en una sola muestra. Pero ninguna de las pruebas antigénicas proporciona información sobre la sensibilidad a los antibióticos.

La infección por Clostridioides difficile (ICD) se puede diagnosticar en pacientes sintomáticos mediante un algoritmo de dos pasos con enzimoinmunoensayos rápidos para analizar muestras de heces tanto la glutamato deshidrogenasa (GDH) como las toxinas libres A y B. Un valor predictivo positivo bajo con una baja prevalencia de ICD debería impedir el uso de cualquiera de las pruebas por separado. La prueba de GDH es altamente sensible y, si es positiva, se combina con la prueba de detección de toxinas A/B, más específica. Es necesaria una evaluación cuidadosa de los pacientes con GDH positiva pero detección de toxinas A/B negativa, ya que puede indicar ICD con niveles de toxinas por debajo del umbral de detección en pacientes con diarrea o portadores no toxigénicos de Clostridioides difficile.

Los ensayos de antígenos fúngicos se dirigen a los polisacáridos estructurales derivados de las paredes celulares fúngicas. El (1,3)-β-D-glucano (BDG) es un biomarcador sérico panfúngico comúnmente utilizado para detectar candidiasis invasiva. Con alta sensibilidad, pero baja especificidad, el BDG es una herramienta valiosa para descartar candidiasis invasiva en unidades de cuidados intensivos (UCI) de baja prevalencia. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) reciente no logró demostrar beneficios de supervivencia del inicio temprano de la terapia antifúngica guiada por BDG en pacientes sépticos críticos con un riesgo bajo a intermedio de candidiasis invasiva, y a costa de un uso excesivo sustancial de antifúngicos. De manera similar, el BDG tiene un alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes sin VIH y una probabilidad baja/intermedia de la enfermedad. La especificidad y el valor predictivo positivo pueden aumentarse repitiendo la prueba y/o aumentando el valor de corte.

El galactomanano (GM) se puede medir en muestras de suero y de lavado broncoalveolar (LBA) y muestra una alta especificidad para el diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva (API). Cabe destacar que la prueba de GM en el LBA es más sensible que la prueba sérica para diagnosticar la API en pacientes no neutropénicos, y esta prueba desempeña un papel fundamental en los criterios diagnósticos de la API en pacientes críticos. Se han desarrollado pruebas rápidas de flujo lateral de Aspergillus a pie de cama para muestras de LBA y la investigación está en curso (ensayo ISRCTN 43895480). La detección del antígeno criptocócico en suero es altamente predictiva de meningitis criptocócica en pacientes con VIH con síntomas del sistema nervioso central.

También se han probado algoritmos guiados por biomarcadores específicos de patógenos. Dos ECA evaluaron una estrategia guiada por BDG para la interrupción del tratamiento antifúngico empírico en pacientes críticos con sospecha de candidiasis invasiva, demostrando su seguridad y su asociación con una reducción de la duración del tratamiento antifúngico.

Biomarcadores de respuesta del huésped

En la siguiente sección, analizamos dos biomarcadores de respuesta del huésped, PCT y PCR.

Procalcitonina

La procalcitonina es una prohormona precursora de la calcitonina. La PCT es producida por casi todos los órganos y macrófagos, y sus niveles comienzan a aumentar entre 3 y 4 h después de un estímulo inflamatorio, alcanzando un máximo alrededor de las 24 h, con una vida media de 22 a 35 h (Tabla 2). Sin embargo, los niveles de PCT se ven influenciados por la tasa de filtración glomerular y la terapia de reemplazo renal.

Predicción de sepsis

La PCT es el biomarcador más estudiado en el contexto de la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM). Diversos estudios observacionales han demostrado la falta de utilidad de las mediciones de PCT, ya sea individuales o en serie, para la predicción y el diagnóstico de la NAVM.

Los estudios de la cinética de la PCT en pacientes críticos mostraron una precisión diagnóstica deficiente y un bajo impacto en la orientación para el inicio del tratamiento. Por lo tanto, aunque se asocia con una disminución del uso de antibióticos en determinados entornos, la utilidad de la PCT para predecir la sepsis en la UCI es limitada.

Diagnóstico de sepsis

No existe un valor de corte consensuado para la PCT en pacientes con sepsis; los estudios publicados no han reportado dicho valor o han utilizado valores que oscilan entre 0,5 y 2 μg/L. Numerosos estados inflamatorios no infecciosos también se asocian con niveles séricos elevados de PCT. Tres metanálisis independientes de la PCT para el diagnóstico de sepsis revelaron una sensibilidad y especificidad del 77-85% y del 75-83%, respectivamente. Si bien la PCT puede ser superior a la PCR en pacientes con sospecha de sepsis, la PCT no debe utilizarse para guiar la prescripción de antimicrobianos. De igual manera, tanto las guías IDSA/ATS de 2016 como las guías ERS/ESICM/ESCMID/ALAT de 2017 no recomiendan el uso de la PCT para el diagnóstico de la NAV.

En pacientes con NAC grave, se ha evaluado la PCT para evaluar la presencia de coinfección bacteriana en la gripe. Estudios preliminares en casos documentados de influenza sugieren que los niveles de PCT podrían ofrecer un mayor valor predictivo negativo para descartar la coinfección bacteriana. Sin embargo, estos hallazgos no han sido replicados por otros. Se necesitan más estudios antes de poder recomendar un uso más amplio de esta estrategia, especialmente en otras infecciones virales (no relacionadas con la influenza). Además, un metaanálisis reciente mostró que la PCT carece de sensibilidad en las primeras etapas de la NAC y no puede distinguir con fiabilidad las infecciones virales de las bacterianas en ese momento.

Evaluación de la respuesta de la sepsis al tratamiento

Aproximadamente 48-72 h después del diagnóstico de sepsis y del inicio de la terapia antibiótica, es importante evaluar la evolución clínica del paciente y preguntar: (1) ¿Está el paciente mejorando clínicamente? (2) Si el paciente no mejora, ¿se debe a una complicación séptica no detectada (p. ej., empiema, absceso pulmonar), una infección secundaria (en la misma o en otra localización), una terapia antibiótica inadecuada o inapropiada? (3) ¿O se debe a una causa no infecciosa?

En pacientes con NAVM, la PCT medida al inicio y en el día 4 del tratamiento podría predecir la supervivencia, diferenciando a los pacientes con pronóstico favorable de los desfavorable. La persistencia de niveles elevados de PCT en el día 4 de la terapia antibiótica indicó un fracaso del control de la infección.

En la práctica clínica, los pacientes que presentan niveles persistentemente elevados de biomarcadores en el día 3/4 de la terapia antibiótica deben sospechar un fracaso del tratamiento y deben motivar un enfoque diagnóstico y terapéutico agresivo. Sin embargo, se debe tener precaución al utilizar biomarcadores como criterio único para decidir cuándo intensificar el diagnóstico. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA), se evaluó un algoritmo de abordaje clínico basado en el concepto de «PCT de alerta» (PCT ≥ 1 ng/mL y sin disminución > 10 %/día), que no mostró un beneficio en la mortalidad a expensas de un mayor consumo de antibióticos de amplio espectro, más días de tratamiento antibiótico, mayor duración de la ventilación mecánica y mayor estancia en la UCI.

Terapia antibiótica guiada por PCT

Si bien una estrategia de optimización de antibióticos consiste simplemente en convertir las duraciones largas fijas de antibióticos en cortas fijas, un enfoque cada vez más popular consiste en utilizar biomarcadores para personalizar la duración del tratamiento antibiótico. Este enfoque incluye la respuesta individual del paciente al tratamiento, relacionando la interrupción del antibiótico con su evolución clínica real. Si bien inicialmente se desconocía si este enfoque supondría un ahorro de antibióticos, la creciente evidencia confirma una reducción en el uso general de antibióticos con la TPC. Hasta la fecha, existen al menos 18 ECA que evalúan la terapia antibiótica guiada por TPC en pacientes críticos, con sólida evidencia de que esta estrategia es segura, se asocia con una menor duración del tratamiento y, en algunos ECA, reduce la mortalidad. Sin embargo, las principales críticas fueron que, en los controles del primer ECA, la duración de la terapia antibiótica fue mayor de lo recomendado.

Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes evaluaron el impacto de la estrategia guiada por TPC en la mortalidad y la duración de la terapia antibiótica en pacientes críticos, así como otros factores como el patrocinio de la industria, la adherencia al algoritmo y la disponibilidad simultánea de PCR. En general, la estrategia guiada por PCT redujo la duración del antibiótico en 1 día y mejoró la supervivencia, en particular en los RCT sin alta adherencia al protocolo y cuando la PCT se combinó con PCR.

Proteína C reactiva

La PCR sérica es una proteína de fase aguda sintetizada exclusivamente en el hígado en respuesta a citocinas, en particular la interleucina 6. Sus niveles comienzan a aumentar entre 4 y 6 h después de un estímulo inflamatorio, duplicándose cada 8 h, alcanzando un máximo entre las 36 y 50 h, y con una vida media de 19 h (Tabla 2). Su nivel no se ve afectado por la inmunosupresión (esteroides o neutropenia), ni por la insuficiencia renal ni la terapia de reemplazo renal, y no presenta diferencias significativas entre individuos con o sin cirrosis.

Predicción de sepsis

La cinética de la proteína C reactiva en los días previos a la sepsis adquirida en la UCI predijo con precisión su diagnóstico, con un aumento máximo diario de la PCR >4,1 mg/dl (en particular, si se asociaba a una concentración absoluta >8,7 mg/dl). Un hallazgo similar se observó en un amplio estudio sobre infecciones del torrente sanguíneo (ITS) adquiridas en la comunidad, en el que la concentración de PCR comenzó a aumentar durante los tres días previos al diagnóstico definitivo de ITS.

El estudio multicéntrico BioVAP investigó la cinética de biomarcadores en pacientes sometidos a ventilación mecánica invasiva por razones no infecciosas en los días previos al diagnóstico de NAV y descubrió que la PCR y su pendiente a lo largo del tiempo eran buenos predictores de la aparición de NAV. Este hallazgo no se observó con la cinética de la PCT. Sin embargo, tanto las directrices IDSA/ATS de 2016 como las directrices ERS/ESICM/ESCMID/ALAT de 2017 no recomiendan el uso de ningún biomarcador para el diagnóstico de NAV, ni PCT ni PCR.

Diagnóstico de sepsis

El valor de una sola determinación de PCR en pacientes con sospecha de sepsis no ha sido demostrado de forma consistente por dos metaanálisis (uno de ellos de ensayos clínicos solo en adultos), que indican un rango de sensibilidad y especificidad del 78-80 % al 60-61 %, respectivamente. La precisión variable de la PCR en estudios clínicos también se ve afectada por el uso de diferentes puntos de corte, que suelen oscilar entre 2 y 10 mg/dl. Sin embargo, en un reciente estudio observacional prospectivo, el estudio CAPTAIN, que evaluó el rendimiento de 53 biomarcadores en la discriminación entre sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) no séptico, se observó que ningún biomarcador o combinación de ellos tuvo un mejor rendimiento que la PCR sola ni que la PCT.

El diagnóstico de NAC suele ser difícil, ya que la radiografía de tórax puede no mostrar infiltrados en las primeras 24-72 h. En un estudio realizado en pacientes con diagnóstico clínico de NAC, se realizó una tomografía computarizada para confirmar la presencia o ausencia de neumonía. Se encontró que un nivel muy alto de PCR era un buen predictor de NAC en un paciente con una radiografía de tórax con resultado falso negativo y, por el contrario, un nivel bajo de PCR era útil para descartar NAC en un paciente con una radiografía de tórax con resultado falso positivo. Sin embargo, la PCT demostró ser un mal discriminador de radiografías de tórax con resultados falsos positivos y falsos negativos.

Evaluación de la respuesta de la sepsis al tratamiento

La proteína C reactiva se ha estudiado ampliamente para evaluar la respuesta al tratamiento de diversas infecciones graves, como la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV), la infección bacteriana del tracto urinario (BSI) y la neumonía adquirida en la comunidad (NAC); su evolución tras la prescripción de antibióticos se correlaciona con la evolución clínica y el pronóstico. El uso de las variaciones relativas de la PCR (cociente de la PCR), es decir, la relación entre la concentración diaria de PCR y el nivel del día 0 (D0), resultó más informativo que los cambios absolutos de la PCR. Una disminución pronunciada del cociente de la PCR es un indicador indirecto de la resolución de la sepsis, mientras que una elevación persistente o un aumento del cociente de la PCR sugieren que la sepsis es refractaria al tratamiento. En pacientes con NAV documentada microbiológicamente, una PCR >0,6 del valor inicial en el día 4 fue un indicador de mal pronóstico [8]. Se observaron resultados similares en la neumonía asociada a la ventilación mecánica (BSI), la NAC grave, la neumonía nosocomial y la sepsis.

Utilizando el concepto de ratio de PCR, se han definido cuatro patrones individuales de respuesta a la terapia antibiótica [8]: (1) patrón de respuesta rápida, que consiste en una rápida disminución del ratio de PCR a <0,4 para el día 4; (2) patrón de respuesta lenta, que consiste en una disminución continua del ratio de PCR, con un valor para el día 4 >0,4 pero <0,8; (3) patrón de ausencia de respuesta, que se define por un ratio de PCR persistentemente >0,8 (e incluso en aumento en ocasiones); (4) patrón de respuesta bifásica, que se caracteriza por una disminución inicial del ratio de PCR <0,8, seguida de un aumento secundario a un valor por encima de dicho umbral. En la NAC, la NAV y la BSI graves, los pacientes con patrones de respuesta rápida y lenta presentaron una mortalidad significativamente menor que los pacientes con patrones de ausencia de respuesta o bifásicos. Aunque no existen ECA, las directrices ERS/ESICM/ESCMID/ALAT de 2017 reconocen el valor añadido de los biomarcadores en la evaluación de la respuesta a la terapia, a saber, la relación PCR y la identificación de patrones de respuesta a la relación PCR.

Terapia antibiótica guiada por PCR

El número de ECA que evalúan la estrategia guiada por PCR es escaso, especialmente en pacientes de UCI. El primer ECA fue una comparación directa entre la PCT y la estrategia guiada por PCR, y se encontró que la PCR no era inferior a la PCT para la guía de duración, sin diferencias en la morbilidad ni la mortalidad. Sin embargo, es muy importante destacar que en este ECA unicéntrico, la duración máxima de la terapia antibiótica fue de 7 días, independientemente de los niveles de biomarcadores. Hasta la fecha, este es el único ECA que compara el rendimiento de ambos biomarcadores en la duración de los antibióticos. Posteriormente, estudios observacionales y aleatorizados han encontrado que la estrategia guiada por PCR, en comparación con la guiada por PCT o la de duración fija (tratamiento corto), no presentó diferencias sustanciales en la capacidad de reflejar la mejoría (o el empeoramiento) en la evolución clínica de la sepsis y el choque séptico, ni en la reducción de la exposición a antibióticos.

Los primeros ensayos que investigaron estrategias guiadas por biomarcadores para guiar la duración de los antibióticos incluyeron pacientes del grupo control tratados según las prácticas estándar. Dada la falta de evidencia sobre la duración del tratamiento para la mayoría de los focos primarios, estos grupos control recibieron lo que hoy se consideraría una terapia excesivamente prolongada, lo que resultó en una conclusión potencialmente sesgada de que una estrategia basada en biomarcadores se asoció con una menor exposición a antibióticos. Para superar estas limitaciones, ensayos más recientes han utilizado duraciones de control fijas más cortas. La terapia individualizada consistiría en combinar la duración fija con la guía de biomarcadores, utilizando una estrategia de «doble desencadenante». Después de algunos días de terapia, los antibióticos podrían suspenderse según la evolución clínica y la disminución de los niveles de biomarcadores (PCR o PCT), según un algoritmo predefinido, o la finalización de 5 a 7 días completos de terapia con antibióticos, lo que ocurriera primero (Fig. 2). Esta estrategia individualizada se ha evaluado en varios ECA que muestran que la guía de biomarcadores puede disminuir de forma segura la duración de la terapia en comparación con la duración fija.

Perspectivas futuras

No se ha demostrado que la combinación de varios biomarcadores para construir un panel de diagnóstico sea consistentemente superior a cualquier biomarcador individual en el diagnóstico de sepsis [5]. Esto surge del hecho de que los biomarcadores de sepsis suelen estar altamente correlacionados y, por lo tanto, la precisión diagnóstica no ha mejorado cuando se han combinado estos ensayos. La precisión diagnóstica de un panel de biomarcadores depende además de cómo se ponderan los resultados de los ensayos individuales y de cuántos ensayos individuales deben ser positivos para que el panel general indique la presencia de sepsis. Por ejemplo, un panel de biomarcadores puede ser relativamente sensible (requiriendo que solo un ensayo individual sea «positivo») o relativamente específico (requiriendo que todos los ensayos individuales sean positivos) dependiendo de cómo se interprete el panel. Sin embargo, los algoritmos que combinan biomarcadores con datos clínicos han demostrado ser prometedores para identificar pacientes con sepsis en el servicio de urgencias. Un algoritmo de este tipo, que combina variables clínicas y un panel de biomarcadores, obtuvo un valor predictivo negativo del 100 % y un valor predictivo positivo del 93 % en una cohorte de 158 pacientes. Cabe destacar dos limitaciones de este estudio. En primer lugar, todos los participantes presentaban al menos dos criterios de SIRS, por lo que se desconoce el rendimiento de este algoritmo en la sepsis con SIRS negativo. En segundo lugar, no se describió la rapidez con la que se obtuvieron los resultados de este algoritmo.

Conclusión

En resumen, avanzar desde la situación actual con los biomarcadores de sepsis hasta un punto en el que dispongamos de marcadores clínicamente útiles que impulsen las vías de tratamiento de los pacientes para mejorar los resultados requerirá un cambio significativo de enfoque. Es improbable que los estudios unidimensionales de un solo centro aporten grandes avances. Se necesitan estudios de cohorte multicéntricos a gran escala, que utilicen algoritmos ómicos, bioinformáticos y de aprendizaje automático de vanguardia para identificar biomarcadores que predigan respuestas diferenciales a las intervenciones en endotipos clínicos específicos. La combinación de las herramientas existentes en colaboraciones multicéntricas y multidisciplinarias será la forma más eficaz de descubrir nuevos biomarcadores que puedan implementarse en la práctica clínica para optimizar la atención al paciente. Hasta entonces, los biomarcadores de sepsis pueden ser herramientas complementarias útiles cuando los médicos necesiten información adicional para optimizar la atención al paciente en la cabecera del paciente. Las determinaciones seriadas son más informativas que un valor único, y los biomarcadores nunca deben utilizarse como una prueba independiente, sino siempre en conjunto con una evaluación clínica exhaustiva y un conocimiento exhaustivo de la biología, las interferencias, las fortalezas y las limitaciones de los biomarcadores.