Resumen
El eje microbiota-intestino-cerebro tiene importantes implicaciones para la salud humana, incluyendo la fisiología gastrointestinal, la función cerebral y el comportamiento. El sistema inmunitario representa una vía clave de comunicación a lo largo de este eje con el microbioma, implicado en la neuroinflamación tanto en la salud como en la enfermedad. En esta revisión, analizamos los mecanismos de interacción entre la microbiota intestinal y el cerebro, centrándonos en la inmunidad innata y adaptativa, que a menudo se ven alteradas en los trastornos del eje intestino-cerebro. También consideramos las implicaciones de estas observaciones y cómo pueden impulsarse mediante la investigación interdisciplinaria. Aprovechar una mayor comprensión de cómo estas interacciones regulan la inmunidad tiene el potencial de marcar el comienzo de una nueva era en intervenciones clínicas neuropsiquiátricas de precisión para trastornos psiquiátricos, del neurodesarrollo y neurológicos.
Introducción
La importancia de los microorganismos en todos los aspectos de la salud y la enfermedad humanas es cada vez más reconocida, incluida la salud cerebral. De hecho, el eje microbioma-intestino-cerebro ha emergido como una nueva frontera con implicaciones para nuestra comprensión de la fisiología humana. Actualmente, se pone cada vez más énfasis en desentrañar los mecanismos de comunicación a lo largo de este eje.
Coexistimos con billones de microorganismos, incluyendo bacterias, virus, hongos y otros microbios que residen en diversos nichos corporales y que se reconocen como un determinante clave de la salud y la enfermedad. El microbioma intestinal se refiere específicamente a los genomas colectivos de todos los microorganismos que viven en el intestino. Los avances en la tecnología de secuenciación y la bioinformática han profundizado nuestra comprensión de las comunidades microbianas, destacando su papel crucial en la programación de los sistemas corporales e influyendo en la salud del huésped. La microbiota intestinal, y el bacterioma en particular, ha ganado atención por su impacto en la maduración inmunitaria, la neuroinflamación y los perfiles neuroconductuales más allá de las métricas de diversidad. La inmunidad innata actúa como la primera línea de defensa del huésped, integrando señales de la microbiota intestinal para orquestar respuestas inmunitarias localizadas y sistémicas. La inmunidad adaptativa, con su especificidad y memoria distintivas, refina aún más estas respuestas para mantener un delicado equilibrio entre tolerancia y defensa. Juntos, estos dos brazos del sistema inmunitario son pilares importantes de la comunicación del eje intestino-cerebro y median muchos de los efectos de la microbiota intestinal en el sistema nervioso central (SNC), influyendo en diversos procesos neurológicos y psicológicos.
Esta revisión describe las principales vías a través de las cuales la microbiota se comunica con el cerebro, destacando el papel de la inmunidad innata y adaptativa en esta compleja interacción recíproca, particularmente en el contexto de alteraciones relevantes del sistema inmunitario en trastornos del eje intestino-cerebro. Al explorar las propiedades inmunomoduladoras de la microbiota intestinal y su impacto en el SNC, destacaremos el potencial terapéutico de actuar sobre el eje microbioma-intestino-cerebro, incluyendo trastornos del neurodesarrollo, neuropsiquiátricos relacionados con el estrés y neurológicos.
Interacción del sistema inmunitario y el eje intestino-cerebro
La microbiota intestinal y el cerebro se comunican a través de diversas vías, que abarcan tanto conexiones neuronales como mensajes químicos. Sin embargo, los detalles exactos de los mecanismos que facilitan estas interacciones aún no se han dilucidado por completo (véase la Figura 1). En las siguientes secciones, nos centraremos en los principales mecanismos inmunomoduladores de la comunicación entre el intestino y el cerebro, antes de centrarnos en aspectos específicos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que intervienen en la comunicación del eje microbioma-intestino-inmune-cerebro.
Representación gráfica de los complejos canales de comunicación bidireccional entre la microbiota intestinal y el cerebro. Esto incluye conexiones neuronales directas a través del nervio vago, el sistema nervioso entérico, los nervios espinales, neurotransmisores y metabolitos neuroactivos, así como mediadores como ácidos grasos de cadena corta, citocinas y aminoácidos esenciales de la dieta; modulación del sistema inmunitario innato y adaptativo, y señalización enteroendocrina, que influye en las células dendríticas, que modulan la actividad inmunitaria y microglial. Además, participa el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. Clave: ácidos grasos de cadena corta (AGCC), célula enteroendocrina (CE), célula enterocromafín (CE), célula dendrítica (CD), serotonina/5-hidroxitriptamina (5-HT), ácido γ-aminobutírico (GABA), interferón gamma (IFNγ).
El sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo (SNA) está conectado al sistema inmunitario mediante las ramas simpática y parasimpática, desempeñando un papel fundamental en la regulación involuntaria de las funciones fisiológicas y el mantenimiento de la homeostasis. Facilita la comunicación bidireccional dentro del eje microbioma-intestino-cerebro, influyendo en las funciones gastrointestinales clave y respondiendo a los estímulos ambientales mediante ciclos de retroalimentación. El nervio vago, junto con las aferencias pélvicas, es una parte fundamental de esta red de comunicación, proporcionando un vínculo directo entre el intestino y el cerebro. Recogen información del intestino a través de una vasta red de fibras aferentes y modulan las funciones gastrointestinales e inmunitarias mediante los nervios ortosimpáticos/esplácnicos eferentes y el sistema nervioso parasimpático, que se transmiten al cerebro e influyen en las respuestas emocionales y conductuales. Se cree que los nervios vago y pélvico contribuyen a la homeostasis, mientras que la inervación esplácnica transmite principalmente señales nociceptivas. Sin embargo, las secciones bilaterales del nervio pélvico reducen las conductas dolorosas durante la distensión colorrectal nociva en ratas, lo que indica su papel en el dolor agudo. Investigaciones sobre irritantes químicos en el tejido colónico sugieren además una sensibilización de las fibras pélvicas durante la inflamación, lo que implica su participación en la nocicepción.
El nervio vago es un componente clave del reflejo inflamatorio: una vía refleja neural que regula las respuestas inmunitarias innatas y la inflamación en respuesta a la invasión de patógenos y al daño tisular. Las aferencias vagales pueden detectar diversas señales del intestino, como el estiramiento, la tensión y las señales químicas de la microbiota. Investigaciones han demostrado que la alteración de la señalización vagal, mediante métodos como la vagotomía o la estimulación del nervio vago, puede afectar la regulación del estado de ánimo, la función intestinal y la respuesta inmunitaria, lo que subraya la importancia de este nervio vago en la comunicación intestino-cerebro.
Mientras que las vías vagales y pélvicas transmiten principalmente estímulos no dolorosos, como saciedad, distensión y motilidad, al cerebro, la inervación espinal-esplácnica desempeña un papel clave en la transmisión de información sensorial compleja, incluido el dolor, desde el intestino hasta el SNC. Estas señales viajan a través de tractos como las vías espinorreticular, espinomesencefálica, espinohipotalámica y espinotalámica, proyectándose hacia las regiones del tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo, influyendo en las respuestas emocionales y autonómicas a los estímulos intestinales.
El sistema nervioso entérico
El sistema nervioso entérico (SNE), a menudo considerado una tercera rama del SNA, funciona como una red neuronal dentro del tracto gastrointestinal, interactuando con la población de células inmunitarias intestinales, incluyendo macrófagos, linfocitos T y células linfoides innatas. Esta interacción permite al SNE interpretar las señales químicas ambientales y generar respuestas neuronales, fundamentales para gestionar la interacción del intestino con la dieta, los patógenos y el microbioma, lo que influye en la salud general. El desarrollo y la función del SNE pueden verse afectados por la microbiota intestinal; estudios indican que los componentes microbianos pueden influir en el desarrollo, la actividad y la respuesta inmunitaria intestinal del SNE. La ausencia de microbiota intestinal, en modelos preclínicos libres de gérmenes, resulta en una notable inmadurez del SNE y una desregulación inmunitaria, lo que subraya el importante papel de la microbiota intestinal en el desarrollo del SNE y la función inmunitaria. Los antibióticos y la dieta pueden alterar la arquitectura del SNE y la función inmunitaria, afectando la motilidad y la secreción intestinal. Esta interacción sugiere la posibilidad de dirigir la microbiota o sus productos metabólicos a intervenciones terapéuticas en trastornos neuropsiquiátricos y neurológicos.
Las neuronas del SNE pueden modular la actividad de las células inmunitarias mediante interacciones con neurotransmisores, en particular las catecolaminas, que influyen en la función de los macrófagos en la mucosa. Estudios recientes sugieren que la actividad del SNE no solo responde a la señalización inmunitaria, sino que también la configura activamente, desempeñando un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal y la respuesta a los estímulos microbianos. Esta comunicación bidireccional entre el SNE y las células inmunitarias subraya la complejidad de las interacciones neuroinmunitarias en el intestino, lo que puede tener implicaciones significativas para procesos fisiológicos y patológicos más amplios.
Además, la evidencia emergente destaca el impacto significativo de las interacciones entre la microbiota y el huésped a nivel intestinal, que conducen a la liberación de citocinas, quimiocinas, neurotransmisores, neuropéptidos, mensajeros endocrinos y subproductos microbianos (Figura 1). Estas moléculas pueden infiltrarse en los sistemas sanguíneo y linfático o modular los mensajes neuronales transmitidos por las neuronas aferentes vagales y espinales. A través de estos mecanismos, el intestino se comunica constantemente con el cerebro, manteniéndolo informado sobre su estado de salud y regulando la función y el comportamiento cerebrales. Si bien una exploración detallada de esta vía queda fuera del alcance de esta revisión, recomendamos a los lectores consultar revisiones exhaustivas sobre el tema para mayor información.
Vías endocrinas
La endocrinología microbiana destaca un lenguaje neuroquímico compartido entre el huésped y los microbios. Las bacterias producen y responden a neuroquímicos como la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]), el ácido γ-aminobutírico, las catecolaminas y los derivados del indol, lo que afecta el estado de ánimo, la cognición y la respuesta inmunitaria del huésped. El metabolismo del triptófano, compartido por mamíferos y bacterias, genera 5-HT y quinurenina, lo que influye en los sistemas serotoninérgicos gastrointestinales, la regulación inmunitaria y la salud mental. Los metabolitos bacterianos derivados del triptófano, como los indoles, afectan la integridad de la barrera intestinal, la inflamación y la salud metabólica, mientras que su producción responde al estrés y es diurna. La histamina de origen bacteriano induce hiperalgesia visceral, mientras que las β-glucuronidasas, enzimas producidas por el huésped y los microbios, afectan la desintoxicación, la inflamación y la enfermedad.
Las células enteroendocrinas desempeñan un papel clave en la comunicación intestino-cerebro al detectar metabolitos microbianos y liberar hormonas como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY), lo que influye en la saciedad, las respuestas inmunitarias y la ingesta de alimentos. Cabe destacar que las células L forman conexiones sinápticas directas con el ENS a través de neurópodos, lo que permite una rápida señalización intestino-cerebro. Los clostridios formadores de esporas mejoran la biosíntesis colónica de 5-HT, lo que influye indirectamente en la función cerebral a través de la actividad vagal y las respuestas inmunitarias. Además, el intestino neonatal es rico en 5-HT producida por bacterias específicas, que también regulan a la baja la monoaminooxidasa A para mejorar la disponibilidad de 5-HT. En los neonatos, la 5-HT derivada de las bacterias intestinales apoya la tolerancia inmunitaria al promover la diferenciación de células T reguladoras, lo que enfatiza su papel crítico en el desarrollo inmunitario temprano.
Señalización de metabolitos microbianos entre el intestino y el cerebro
Los metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y los ácidos biliares secundarios, aumentan la secreción de péptidos intestinales, GLP-1 y PYY, especialmente en el intestino distal. Los ácidos biliares secundarios, como el ácido desoxicólico y las poliaminas del ácido litocólico, pueden comprometer la barrera epitelial, permitiendo que componentes bacterianos como el lipopolisacárido, el peptidoglicano y la flagelina se transloquen al torrente sanguíneo u otros tejidos, desencadenando respuestas inmunitarias e inflamación sistémica (véase la Figura 2). Las bacteriocinas, pequeños péptidos o proteínas antimicrobianos sintetizados por ribosomas, también son producidas por bacterias que pueden tener un espectro de actividad amplio o estrecho contra otras bacterias, a menudo dirigiéndose a especies estrechamente relacionadas o cepas específicas.
Los microbios del tracto gastrointestinal desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario del huésped. Además, las células inmunitarias innatas y adaptativas desempeñan un papel crucial en la regulación del ecosistema del microbioma comensal. Las categorías generales «Antiinflamatorio» y «Proinflamatorio» se refieren a la clasificación general de los componentes del microbioma intestinal según sus efectos predominantes, reconociendo que pueden existir excepciones dependientes del contexto. Clave: linfocitos T reguladores (Treg), linfocitos T cooperadores (Th), interleucina (IL), gamma delta (γδ), grupo de diferenciación (CD), ácidos grasos de cadena corta (AGCC).
La ruptura de la barrera intestinal también aumenta la permeabilidad intestinal, a menudo denominada «intestino permeable», y está relacionada con afecciones que van desde la enfermedad inflamatoria intestinal hasta los trastornos metabólicos. Sin embargo, este término simplifica demasiado la compleja regulación de la permeabilidad de la barrera. Los SCFA, producidos por la microbiota intestinal a partir de fibras no digeribles, influyen en la función inmunitaria, la presión arterial y la fisiología cerebral. El acetato, el propionato y el butirato pueden modular la señalización enteroendocrina, las vías intestino-cerebro y la inmunidad del huésped. De hecho, los SCFA interactúan con los receptores acoplados a la proteína G de la membrana celular, como el receptor de ácidos grasos libres 2 (FFAR2 o GPR43), FFAR3 (o GPR41) y el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2; FFAR2 se expresa en gran medida en las células T reguladoras (Tregs) en la mucosa intestinal, lo que regula la regulación del equilibrio inmunitario intestinal.
El eje hipotálamo-hipofisario-adrenal
El eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) es fundamental para la coordinación de la respuesta al estrés y una vía de comunicación clave dentro del eje microbioma-intestino-cerebro. Las interacciones entre el sistema inmunitario y el HPA, demostradas mediante la translocación microbiana y la activación de citocinas inflamatorias, subrayan el papel de la microbiota intestinal en la señalización del HPA. El estrés activa el hipotálamo para que libere el factor liberador de corticotropina, lo que impulsa a la hipófisis anterior a secretar hormona adrenocorticotrópica, estimulando así la liberación de glucocorticoides desde la corteza suprarrenal. Estos glucocorticoides preparan al cuerpo para las respuestas de «lucha o huida», preparan la respuesta del sistema inmunitario y proporcionan retroalimentación negativa al hipotálamo y la hipófisis. El estrés no solo afecta la composición y la actividad de la microbiota intestinal, sino que también promueve la translocación microbiana, lo que potencia la activación de citocinas inflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) y aumenta la permeabilidad intestinal, lo que agrava los síntomas relacionados con el estrés. La inflamación mediada por citocinas permite que los productos microbianos influyan en las funciones sistémicas y neurológicas, lo que afecta la actividad del eje HPA, como se observa en ratones libres de gérmenes que muestran respuestas intensificadas al estrés. Intervenciones como los probióticos pueden modular los niveles de citocinas, mitigando los efectos adversos del estrés en el eje HPA y restaurando la homeostasis intestinal. Estas interacciones resaltan el importante papel de las citocinas inflamatorias en la comunicación intestino-cerebro, presentándolas como posibles dianas terapéuticas para el manejo de los trastornos relacionados con el estrés. El diálogo entre el eje HPA y otras vías de comunicación entre la microbiota y el cerebro, incluyendo la estimulación del nervio vago y las interacciones inmunitarias, destaca las complejas interacciones que influyen en el estrés y las respuestas inflamatorias. Más recientemente, se ha puesto un énfasis creciente en el papel de la microbiota en la integración de las respuestas del eje HPA a lo largo del ciclo circadiano.
Eje microbiota intestinal-inmune-cerebro: Enfoque en el sistema inmunitario innato y adaptativo
Originalmente, se creía que el sistema inmunitario defendía contra microbios patógenos; ahora se reconoce que nuestro sistema inmunitario interactúa ampliamente con la microbiota intestinal, lo que contribuye a la salud del huésped (Figura 2). Los comensales (microorganismos que viven dentro o sobre el cuerpo de un huésped sin causar daño) desempeñan funciones esenciales, como proporcionar nutrientes, metabolizar compuestos no digeribles y prevenir la colonización de patógenos oportunistas. La interacción entre el sistema inmunitario del huésped y los microbios intestinales implica mecanismos de reconocimiento, interpretación y respuesta. El reconocimiento del huésped se produce a través de diversas vías descritas previamente (p. ej., AGCC, metabolitos de triptófano y ácidos biliares).
También existe un creciente interés en cómo las células del sistema inmunitario pueden influir en el comportamiento y la cognición, mientras que la función inmunitaria también afecta a procesos cerebrales clave como la respuesta a infecciones, lesiones o autoinmunidad. Las células inmunitarias pueden infiltrarse en el cerebro y desencadenar respuestas inflamatorias. La neuroinflamación puede provocar cambios en la función y la estructura cerebral, influyendo posteriormente en la cognición, el estado de ánimo y el comportamiento. Las citocinas y las quimiocinas pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), donde influyen en la actividad neuronal, la transmisión sináptica y la neurogénesis. Además, la piel y las mucosas albergan multitud de microorganismos. Con el tiempo, la respuesta inmunitaria a las bacterias comensales ha moldeado la inmunidad innata y adaptativa (incluidos los linfocitos B y T en las placas de Peyer, las células plasmáticas y las citocinas diferenciadas), estableciendo vínculos estrechos entre los tres sistemas (Figura 2). Sin embargo, los mecanismos subyacentes a estas conexiones aún no se comprenden por completo.
El microbioma intestinal, el estrés y el sistema inmunitario: Implicaciones para los trastornos cerebrales
Cada vez se presta más atención a los procesos celulares que facilitan la migración de células inmunitarias al cerebro, en particular al papel de la microbiota intestinal en esta dinámica. Si bien históricamente se consideraba que el SNC estaba aislado del sistema inmunitario periférico, ahora se comprende que las citocinas circulantes influyen en la función y el comportamiento cerebrales. Los leucocitos periféricos, como los monocitos, los linfocitos T y B, y los linfocitos T citolíticos naturales (NK), pueden acceder al líquido cefalorraquídeo, las meninges, el plexo coroideo y el cerebro. Dentro del SNC, el plexo coroideo, los macrófagos meníngeos y perivasculares, los mastocitos y la microglía (los macrófagos cerebrales) detectan patógenos o daño tisular e inician respuestas inmunitarias. El reclutamiento de linfocitos a los espacios perivasculares, impulsado por quimiocinas, refuerza aún más la inmunidad del SNC. Los desequilibrios en los niveles de citocinas y el aumento de la migración de monocitos pueden contribuir a enfermedades neuroinflamatorias, posiblemente influenciadas por la microbiota intestinal. Estos cambios en el estado inmunitario, posiblemente influenciados por la microbiota intestinal, podrían tener profundos efectos en las respuestas neuroinflamatorias, potencialmente exacerbando afecciones neuropsiquiátricas y neurológicas.
La microglía ejemplifica cómo la microbiota intestinal afecta al cerebro a través de mecanismos inmunitarios innatos. De hecho, los ratones libres de gérmenes presentan defectos microgliales, incluyendo alteraciones en el número, la maduración, la morfología y la función metabólica, vinculados a respuestas deficientes a las infecciones. Estos procesos parecen estar regulados por AGCC de origen microbiano, específicamente el acetato. El acetato de origen bacteriano modula procesos metabólicos clave de la microglía en estado estacionario y podría corregir la maduración microglial deteriorada en ratones libres de gérmenes. La N6-carboximetillisina, un metabolito microbiano, también induce disfunción mitocondrial en la microglía envejecida.
Los neutrófilos influyen en la microbiota intestinal y viceversa, y sus metabolitos modulan la producción y la función de los neutrófilos. Además, la inflamación intestinal inducida por neutrófilos se ha relacionado con el trastorno del espectro autista (TEA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). En la EA, los neutrófilos se acumulan cerca de los depósitos de β-amiloide (Aβ), y su disminución en las primeras etapas de la enfermedad mejora la memoria en modelos murinos. Un estudio reciente sugirió que la inflamación intestinal aguda acelera la acumulación de Aβ mediante la extravasación de neutrófilos, que puede mitigarse mediante la disminución de neutrófilos. Estos hallazgos resaltan un posible papel terapéutico para dirigirse a los neutrófilos a través del eje intestino-cerebro, aunque se requiere más investigación.
Exposición al estrés
El microbioma intestinal también se ve afectado por el estrés. La investigación ha replicado consistentemente estos hallazgos en diferentes cepas bacterianas, organismos y paradigmas de estrés. Además, se sabe que el estrés altera la composición del microbioma intestinal, así como la fisiología y la función gastrointestinal. Un estudio reciente demostró que el trasplante de la microbiota intestinal de un modelo murino inducido por estrés leve crónico impredecible (CUMS) a ratones libres de patógenos específicos (SPF) podría inducir un comportamiento similar a la depresión. La transferencia del microbioma intestinal logró inducir la activación del complemento C3 y la poda sináptica mediada por la microglía en ratones SPF, una manifestación asociada con un comportamiento similar a la depresión en los ratones CUMS.
La activación de las células dendríticas (CD) también se ha relacionado con modelos preclínicos de exposición al estrés y la consiguiente ansiedad. Los ratones macho tratados con Lactobacillus rhamnosus (JB-1) presentaron una disminución del comportamiento similar a la ansiedad inducida por el estrés en comparación con los animales tratados con el vehículo. También se demostró que esta cepa JB-1 atenúa la activación de las células dendríticas (CD) relacionada con el estrés, a la vez que aumenta los linfocitos T reguladores de interleucina (IL)-10+. Dichos estudios sugieren que la microbiota puede influir en ciertos resultados neurológicos y conductuales a través de la comunicación con las CD.
Se ha demostrado que las bacterias productoras de butirato de SCFA, como Faecalibacterium prausnitzii, ejercen efectos antiinflamatorios en la colitis y reducen los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión en la prueba de campo abierto, lo que influye en la relación Th17/Treg de los linfocitos activados. Cabe destacar que la IL-17A surgió como una molécula clave en la interfaz entre el sistema inmunitario adaptativo y el microbioma intestinal. Se descubrió evidencia adicional de esta relación al identificar un mecanismo de reparación neuronal coordinado por células T específicas de comensales que secretan IL-17A. Esta citocina posteriormente envía señales a las neuronas sensoriales a través del receptor A de IL-17A, lo que mejora la recuperación neuronal. Así, en la superficie de la mucosa, las células del sistema inmune adaptativo y del microbioma pueden coordinarse para influir en la reparación del SNC.
Trastornos neuropsiquiátricos
Trastorno depresivo mayor
Los trastornos del estado de ánimo, como el trastorno depresivo mayor (TDM), son afecciones complejas y debilitantes, influenciadas por la inflamación y el microbioma intestinal. Se ha demostrado que las alteraciones del eje HPA, la activación inmunitaria alterada y las alteraciones de la microbiota intestinal contribuyen a la patología del TDM. La inflamación crónica leve se reconoce como un elemento clave en el desarrollo de la depresión, y se han observado niveles elevados de células inmunitarias circulantes (p. ej., monocitos y granulocitos) en personas con TDM; la supresión de estas citocinas reduce el comportamiento depresivo en modelos animales. Además, los mastocitos, reguladores inmunitarios innatos clave, se han implicado en la depresión a través de mecanismos relacionados con el metabolismo del triptófano y la neuroinflamación. Asimismo, los linfocitos T contribuyen a la patología del TDM, y los metaanálisis revelan disfunción inmunitaria, incluyendo recuentos alterados de linfocitos CD4+ auxiliares y linfocitos T activados.
Cada vez hay más evidencia que vincula marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR) con la depresión, la ansiedad y los déficits cognitivos. La aleatorización mendeliana sugirió relaciones causales entre la PCR y la ansiedad, lo que respalda los perfiles de células inmunitarias como posibles biomarcadores del TDM para la estratificación de pacientes. En conjunto, estos estudios resaltan el posible uso de los perfiles de células inmunitarias como biomarcadores para identificar subtipos de TDM y guiar la estratificación de pacientes en ensayos futuros.
De igual manera, estudios poblacionales a gran escala también han encontrado que las cepas bacterianas de Coprococcus y Dialister no solo indican una mejor calidad de vida, sino que también se reducen en personas con depresión no tratada, mientras que Butyricicoccus se relaciona con la respuesta al tratamiento antidepresivo. Los trasplantes de materia fecal (TMF) de personas con TDM indujeron comportamientos similares a la depresión en los animales receptores, lo que implica al microbioma intestinal en la fisiopatología de la depresión.66 Las intervenciones con probióticos (p. ej., L. helveticus, cepas de Bifidobacterium longum, Clostridium butyricum y L. plantarum) han demostrado efectos beneficiosos en las puntuaciones de depresión, la función cognitiva y la respuesta al tratamiento. El papel del microbioma intestinal en la inmunidad adaptativa, que influye en la función de los linfocitos T y B, sugiere que las terapias dirigidas a la microbiota podrían abordar el TDM. Comprender la interacción entre el microbioma, el sistema inmunitario y la depresión podría aportar información para nuevos tratamientos para los trastornos relacionados con el estrés.
Trastorno de ansiedad social
El trastorno de ansiedad social (TAS) (también conocido como fobia social) es un trastorno de salud mental caracterizado por un miedo profundo y continuo a ser examinado, juzgado o humillado en entornos sociales. Este miedo abrumador lleva a las personas a evitar situaciones sociales o a afrontarlas con una angustia significativa. Estudios recientes indican una relación significativa entre la microbiota intestinal, la función inmunitaria y la ansiedad en el contexto del TAS. El trasplante de microbiota intestinal (TFM) de individuos con TAS a ratones reveló que la microbiota intestinal puede inducir una mayor sensibilidad al miedo social, similar a los síntomas del TAS. Esta respuesta se acompañó de cambios notables en las funciones inmunitarias central y periférica y una reducción de la expresión de oxitocina en el núcleo del lecho de la estría terminal. Las respuestas inmunitarias alteradas incluyen una disminución de la producción de IL-17A y alteraciones en los perfiles de linfocitos T en los tejidos linfoides asociados al intestino, lo que indica una alteración de la señalización inmunitaria que se correlaciona con el fenotipo conductual de mayor miedo social. El microbioma intestinal del TAE difiere en composición y función del de los controles sanos, con niveles elevados de Anaeromassillibacillus y Gordonibacter en pacientes con TAE y de Parasutterella en los controles. Se necesitan estudios longitudinales más amplios para confirmar estos hallazgos y explorar su relevancia clínica.
Trastornos del neurodesarrollo
Esquizofrenia
Si bien es una afección neuropsiquiátrica, la esquizofrenia también se considera un trastorno del neurodesarrollo resultante de la interacción entre la susceptibilidad genética y los factores de estrés ambientales prenatales y posnatales. La esquizofrenia se manifiesta con síntomas positivos y negativos, junto con déficits cognitivos. La interacción entre los genes y el entorno sitúa al microbioma y al sistema inmunitario a la vanguardia de los enfoques multisistémicos para el tratamiento de la esquizofrenia. Varios factores de riesgo para la esquizofrenia destacan el tracto gastrointestinal como un área crítica de investigación. Estos incluyen la inflamación, la sensibilidad al gluten y la exposición a Toxoplasma gondii.
Existen pruebas sólidas que respaldan el papel combinado del microbioma y el sistema inmunitario en la esquizofrenia. Los biomarcadores de translocación bacteriana y permeabilidad intestinal, como el CD14 soluble y la proteína de unión a lipopolisacáridos, se correlacionan con los niveles de PCR en personas con esquizofrenia y se ven influenciados por el uso de antipsicóticos. Además, las personas con esquizofrenia presentan una diversidad β alterada en el microbioma intestinal, con vías metabólicas vinculadas a citocinas inflamatorias. De forma similar, el microbioma oral mostró un aumento de Streptococcus y una disminución de Prevotella, con Streptococcus asociado con un aumento de TNF-α e IL-9, inflamación crónica y alteración de la BHE. Estas citocinas proinflamatorias se asociaron con inflamación crónica de bajo grado y una BHE alterada. Los cambios en la microbiota intestinal, como el aumento de Eggerthella y la disminución de Bacteroides, se correlacionan con marcadores inflamatorios como la zonulina y la PCR. Además, se observaron respuestas plasmáticas mejoradas de IgM e IgA a cepas comensales (específicamente Hafnia alvei, Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Pseudomonas putida y Klebsiella pneumoniae) en personas con deterioro neurocognitivo, lo que vincula el microbioma con la inmunidad innata y adaptativa. Estos hallazgos sugieren interacciones complejas entre el microbioma y el sistema inmunitario en la esquizofrenia, incluidos posibles roles en la interacción genes-ambiente.
TEA
Los TEA también son trastornos multifacéticos del neurodesarrollo que se caracterizan por déficits en la comunicación y las habilidades sociales, así como por comportamientos estereotipados repetitivos. La alta prevalencia de comorbilidades gastrointestinales en niños con TEA ha despertado el interés en el papel del microbioma intestinal en la patogénesis del TEA. Las muestras fecales de niños con TEA mostraron un aumento de Bacteroidetes y alteraciones en la colonización de los géneros Bifidobacterium, Lactobacillus, Prevotella y Ruminococcus, y se relacionaron con un aumento de la inflamación y la activación inmunitaria. De hecho, Bifidobacterium se asocia normalmente con una actividad antiinflamatoria protectora, por lo que se ha sugerido que su disminución en los niveles en los niños con TEA es perjudicial en lugar de protectora.
La inflamación crónica en los niños con TEA se superpone con los transcriptomas de la enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que las células mononucleares de sangre periférica de niños con TEA producen niveles elevados de citocinas asociadas a la mucosa (IL-5, IL-15 e IL-17) y zonulina, lo que implica una mayor permeabilidad intestinal. La activación inmunitaria materna (AIM) debida a infecciones, trastornos autoinmunes o inflamación durante el embarazo aumenta el riesgo de TEA en la descendencia. Citocinas inflamatorias clave, como la IL-6 y la IL-17A, alteran el desarrollo cerebral fetal, lo que provoca anomalías del neurodesarrollo. Modelos murinos de AIM han demostrado que la inflamación materna altera la conectividad cerebral, el comportamiento y la preparación inmunitaria de la descendencia, siendo la IL-17A un mediador crucial. Nuevas evidencias destacan el papel del microbioma intestinal materno en la modulación de los efectos de la AIM, lo que sugiere posibles dianas de intervención.
Más evidencia de la relación entre el microbioma intestinal y el sistema inmunitario en el TEA proviene de estudios que utilizan probióticos y prebióticos en un modelo de rata con ácido valproico (VPA). Un tratamiento con probióticos multicepa (VSL#3) se correlacionó con una mejor sociabilidad, interacción social y conductas ansiosas, así como con la recuperación de los aumentos de IL-6 inducidos por el VPA y la disminución de los niveles de 5-HT en la corteza prefrontal. Además, se ha demostrado que dietas prebióticas específicas (3 % de galactooligosacáridos [GOS]/fructooligosacáridos [FOS]) mitigan los efectos del VPA al restaurar las comunidades microbianas, la permeabilidad intestinal y reducir la neuroinflamación asociada al cerebelo. También mejoraron los Tregs Foxp3+ en ratones expuestos al VPA, lo que indica la modulación del equilibrio inmunitario. En conjunto, estos estudios resaltan la compleja interacción entre el microbioma intestinal y el sistema inmunitario en el TEA y sugieren que los síntomas podrían mitigarse mediante la intervención en este eje.
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno del desarrollo neurológico que se caracteriza por falta de atención, hiperactividad e impulsividad, y se presta cada vez más atención al papel del microbioma en su desarrollo. Las investigaciones indican que los factores dietéticos, en particular la dieta occidental y las dietas de eliminación, pueden influir en los síntomas del TDAH al afectar la microbiota intestinal. El aumento de los niveles del género Bifidobacterium en personas con TDAH podría estar relacionado con la regulación de los precursores de dopamina intestinales. Los efectos de una dieta baja en alimentos sobre los síntomas del TDAH revelaron que el 63 % de los participantes mostró una reducción significativa de los síntomas. Aunque los cambios en la activación cerebral en las regiones relacionadas con el control inhibitorio no se correlacionaron con la mejora de los síntomas, el aumento de la activación en la región precúnea se asoció con una disminución de los síntomas del TDAH, lo que sugiere un mecanismo neurocognitivo a través del cual la dieta baja en alimentos podría ejercer sus beneficios.
Una revisión sistemática reciente de los efectos beneficiosos de los prebióticos, probióticos y simbióticos en el TDAH encontró que cepas específicas de bacterias, como L. rhamnosus y Bifidobacterium bifidum, pueden influir positivamente en los resultados neurocognitivos y conductuales. Otra revisión sistemática identificó diferencias en las características del microbioma intestinal asociadas con el TDAH, destacando una mayor abundancia de géneros como Odoribacter y Eggerthella, vinculados al metabolismo de la dopamina, y una menor abundancia de Faecalibacterium, asociada con la inflamación. Si bien surgieron algunas correlaciones entre las características de la microbiota intestinal y la sintomatología del TDAH, la revisión subraya la necesidad de más estudios para explorar estas relaciones, considerando factores como las variaciones geográficas, la edad y los hábitos alimenticios, que pueden influir en la conexión intestino-cerebro en el TDAH.
Trastornos autoinmunes
Esclerosis múltiple
La relación entre la comunicación entre la microbiota y el sistema inmunitario y los trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple (EM), está bien establecida. La EM, una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la destrucción de la mielina del SNC, se asocia con alteraciones del microbioma que se correlacionan con una mayor expresión de las vías inflamatorias en los monocitos. Los probióticos que contienen taxones deplecionados en pacientes con EM (Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptococcus) indujeron respuestas antiinflamatorias y redujeron la activación de los monocitos, lo que destaca la comunicación intestinal-inmunitaria en la EM.
En la interfaz entre la inmunidad innata y la adaptativa se encuentran las células dendríticas (CD), células presentadoras de antígenos profesionales que desempeñan un papel importante en la activación de los linfocitos T. Las CD están reguladas por el microbioma intestinal, y los AGCC promueven la hematopoyesis de las CD mediante la expresión del ligando de la tirosina quinasa 3 relacionado con Fms. En modelos preclínicos de EM (encefalomielitis autoinmune experimental [EAE]), probióticos como Lactibiane Iki mejoraron los resultados clínicos al reducir la desmielinización e inducir un fenotipo tolerogénico de células dendríticas (CD). De igual forma, Saccharomyces cerevisiae y su derivado Selemax aumentaron las CD103+ y redujeron la inflamación intestinal.
Investigaciones recientes han destacado el papel de las meninges en la vigilancia inmunitaria. Las células meníngeas IgA+, que dependen del microbioma intestinal, aumentan en respuesta a la inflamación intestinal y reducen la inflamación asociada a la EAE. El mimetismo molecular también contribuye a la EAE, ya que L. reuteri produce péptidos que imitan la glucoproteína de los oligodendrocitos de mielina (MOG), lo que exacerba la autoinmunidad. En general, dado que la complejidad del microbioma conlleva un aumento de la diversidad de IgA, es tentador especular que la focalización o modificación de la IgA en el intestino podría representar una vía terapéutica para el tratamiento de trastornos cerebrales.
La dieta influye en la función de las células B, con implicaciones para el desarrollo neuronal, en particular del subtipo B1a, implicado en la mielinización. Como se mencionó anteriormente, existe una creciente evidencia que implica al microbioma intestinal en la aparición y progresión de la EM, y los investigadores han observado cambios en la composición de ciertos comensales en pacientes con EM. Estos incluyen la translocación de bajo nivel de componentes de la pared celular bacteriana, la alteración de la BHE o alteraciones en la expresión de genes involucrados en la mielinización. El trasplante de microbiota fecal (TFM) de individuos con EM a ratones libres de gérmenes empeoró los síntomas de la EAE, reduciendo las células Treg IL-10+ y aumentando la producción de anticuerpos anti-MOG, lo que subraya el papel del microbioma en la patología de la EM. El pretratamiento con antibióticos aumentó la población de células T y B reguladoras, lo que condujo a una reducción de la gravedad de la EAE al alterar los perfiles de citocinas, lo que sugiere que la modulación de la microbiota podría afectar la autoinmunidad de la EM. En general, estos estudios sugieren el potencial de utilizar el microbioma intestinal para reducir las respuestas autoinmunes en trastornos como la EM.
Enfermedades neurodegenerativas
EP
Han pasado más de dos décadas desde que una investigación fundamental postuló que la causa de la EP podría tener su origen en el intestino. Este trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad, caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas, la acumulación de α-sinucleína y la neuroinflamación, suele presentarse con estreñimiento años antes del diagnóstico. Se ha identificado α-sinucleína en las fibras nerviosas intestinales y los ganglios, y los modelos murinos muestran que la microbiota intestinal influye en la agregación de α-sinucleína y la depuración de proteínas. Además, el nervio vago puede mediar el transporte de α-sinucleína del intestino al cerebro, lo que se ve respaldado por hallazgos que indican que la vagotomía troncal disminuye el riesgo de EP y detiene la progresión de la α-sinucleinopatía en ratones. Sin embargo, no hay consenso sobre si existe un patrón microbiano distintivo específico de la EP, en parte debido a la escasez de estudios longitudinales y al pequeño tamaño de las muestras. Los vínculos inmunológicos con la EP están bien documentados, con genes que regulan la actividad inmunitaria y la señalización de citocinas asociadas con el riesgo de EP. Investigaciones recientes sugieren que la inflamación de origen intestinal desempeña un papel patológico en la EP, lo que impulsa el desarrollo de terapias inmunológicas dirigidas a la α-sinucleína y los mediadores inmunitarios. El análisis post mortem del tejido cerebral con EP muestra un aumento en la activación del complemento, la producción de citocinas y quimiocinas, y la activación del inflamasoma, todo ello junto con la activación microglial, lo que indica la participación del sistema inmunitario a lo largo de la progresión de la enfermedad.
Los estudios del microbioma han revelado hallazgos consistentes en diferentes poblaciones. Se ha reportado una menor abundancia de Prevotella en cohortes de Alemania, Finlandia, Rusia y Japón, lo que sugiere un patrón global independiente de la etnia o la dieta. El aumento de Akkermansia muciniphila se correlacionó con el estreñimiento en pacientes con EP, mientras que la alteración de las bacterias productoras de AGCC es un rasgo distintivo de la EP, lo que podría vincular la desregulación de AGCC con la neuroinflamación. Las asociaciones entre Bacteroides y TNF-α, así como Verrucomicrobia e interferón gamma (IFNγ), resaltan aún más las interacciones entre la microbiota y el sistema inmunitario en la EP. Cada vez es más evidente que el microbioma es necesario para la progresión de la EP, y los estudios futuros deberían identificar la composición del microbioma en distintos momentos del desarrollo de la enfermedad, incluida la fase prodrómica.
EA
La EA es el trastorno neurodegenerativo más prevalente, que conduce a la demencia, y se caracteriza por la formación de placas de Aβ, proteína tau hiperfosforilada y ovillos neurofibrilares, pérdida neuronal y neuroinflamación. La enfermedad progresa desde la corteza transentorinal hasta el hipocampo y las áreas corticales. Si bien la acumulación de Aβ es fundamental para la EA, la neuroinflamación acelera el deterioro cognitivo, ya que la activación del receptor tipo Toll por Aβ desencadena complejos inflamasómicos e inflamación microglial. La tau mal plegada altera el recambio proteico en las sinapsis, lo que contribuye aún más a la disfunción neuronal. Sin embargo, si la acumulación de Aβ es una respuesta inmunitaria desregulada o un factor desencadenante directo de la EA sigue siendo una incógnita, por lo que se requiere mayor investigación.
Nuevas evidencias vinculan los microbios patógenos con la patogénesis de la EA. Los niveles elevados de Bacteroides en ratones con EA se correlacionan con una menor actividad fagocítica microglial, lo que promueve la acumulación de Aβ. Las personas con EA suelen presentar desequilibrios en la microbiota intestinal, con una diversidad microbiana reducida, una disminución de bacterias beneficiosas como Eubacterium rectale, Bifidobacterium y Dialister, y un aumento de bacterias patógenas como Escherichia/Shigella, Bacteroides y Ruminococcus. Se ha descrito una correlación notable entre los niveles elevados de Escherichia/Shigella y el aumento de citocinas proinflamatorias (IL-1β y la quimiocina CXCL2) en el suero de personas con EA, lo que sugiere una relación entre las alteraciones de la microbiota intestinal y la inflamación periférica en la EA.
Se ha propuesto que Aβ funciona como un péptido antimicrobiano, atrapando patógenos en agregados fibrilares. La participación viral, en particular la del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1), está implicada en la EA, ya que el VHS-1 se colocaliza con placas de Aβ y ovillos de tau en el cerebro. Los anticuerpos IgM anti-VHS-1 aumentaron el riesgo de EA, lo que sugiere que la reactivación, más que la persistencia, podría ser la causa de la patología. Además, la inoculación de homogenizados de EA de humanos en primates y ratones indujo la transmisibilidad de una patología similar a la EA.
Las alteraciones de la microbiota intestinal se vinculan cada vez más con la EA. Los cambios en el microbioma inducidos por antibióticos modulan la neuroinflamación y la deposición de Aβ. Ratones libres de gérmenes con proteína precursora amiloide/presenilina 1 mostraron una reducción de la patología de Aβ, mientras que el trasplante de microbiota fecal (TFM) de donantes sanos redujo las anomalías de Aβ y tau en modelos murinos con EA. Desde una perspectiva terapéutica, la administración de L. plantarum previno el deterioro cognitivo al reducir la formación de placas de Aβ y la hiperfosforilación de tau en un modelo murino con EA. Por otro lado, está surgiendo evidencia causal a partir de estudios en animales que muestran que la microbiota de pacientes con EA puede inducir déficits cognitivos. Los ensayos clínicos han mostrado resultados dispares: algunos probióticos mejoran la cognición en la EA leve, pero tienen efectos limitados en casos avanzados.
Si bien las terapias dirigidas al microbioma para la EA son prometedoras, se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos, desarrollar biomarcadores para la detección temprana y perfeccionar las intervenciones. Los tratamientos basados en la microbiota tienen potencial como terapias complementarias para retardar o detener la progresión de la EA, ofreciendo un enfoque transformador para el manejo de esta compleja enfermedad.
Terapias propuestas dirigidas a la microbiota intestinal
La evidencia emergente que vincula la microbiota intestinal con trastornos psiquiátricos y neurológicos a través del eje microbioma-intestino-inmune-cerebro ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas a este eje. Estas terapias se centran en modular la microbiota intestinal para influir en la respuesta inmunitaria y la función cerebral. Las principales estrategias que se investigan actualmente son los probióticos, prebióticos, simbióticos, postbióticos y el TMF, combinados con asesoramiento sobre estilos de vida y dieta (véanse la Figura 3 y el Recuadro 1).
Aquí, ilustramos diversas posibles intervenciones terapéuticas que podrían orientar las perspectivas futuras sobre la salud intestinal y cerebral. Las intervenciones se clasifican en siete áreas principales: (1) Prebióticos: fibras dietéticas como la inulina, que promueven el crecimiento de bacterias intestinales beneficiosas. (2) Probióticos: bacterias beneficiosas vivas, comúnmente presentes en productos lácteos fermentados y suplementos, que favorecen el equilibrio de la microbiota intestinal. (3) Simbióticos: una combinación de prebióticos y probióticos que actúan sinérgicamente para mejorar la salud intestinal. (4) Postbióticos: productos microbianos inanimados, incluyendo metabolitos y fragmentos microbianos que pueden tener beneficios para la salud incluso en ausencia de bacterias vivas. (5) Dieta integral: la dieta en su conjunto, incluyendo el equilibrio entre alimentos procesados y alimentos integrales, que influye en la composición de la microbiota intestinal. (6) Alimentos fermentados: yogur, kéfir y queso, ricos en cultivos vivos, que contribuyen a un microbioma intestinal saludable. (7) Estilo de vida: actividades físicas como correr, andar en bicicleta y entrenamiento de fuerza que promueven un eje intestino-cerebro saludable. (8) FMT (trasplante de microbiota fecal): un método para restaurar potencialmente una microbiota intestinal saludable.
| Termino | Definición |
| Alimentos fermentados | “Alimentos elaborados mediante el crecimiento microbiano deseado y conversiones enzimáticas de los componentes alimentarios” |
| Prebióticos | “un sustrato que es utilizado selectivamente por los microorganismos hospedadores y que confiere un beneficio para la salud” |
| Probióticos | “microorganismos vivos que, administrados en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped” |
| Postbióticos | “preparación de microorganismos inanimados y/o sus componentes que confieren un beneficio para la salud del huésped” |
| Simbiótico | “una mezcla que comprende microorganismos vivos y sustrato(s) utilizados selectivamente por los microorganismos hospedadores que confieren un beneficio para la salud del hospedador” |
| Psicobiótico | “bacterias beneficiosas (probióticos) o apoyo para dichas bacterias (prebióticos) que influyen en las relaciones entre las bacterias y el cerebro” |
Probióticos
Los probióticos, microorganismos vivos que aportan beneficios para la salud del huésped, se han estudiado ampliamente en el contexto del eje microbioma-intestino-cerebro. Los psicobióticos, inicialmente definidos como probióticos que actúan específicamente sobre la salud mental a través de interacciones intestino-cerebro, mejoran el estado de ánimo, la cognición y las respuestas al estrés. Esta definición se ha ampliado para incluir otros métodos dirigidos al microbioma que pueden mejorar los procesos cerebrales. Los beneficios de los probióticos potenciales parecen depender de la cepa; en particular, Lactobacillus y Bifidobacterium han demostrado ser prometedores para mejorar las puntuaciones del estado de ánimo, la ansiedad y la depresión tanto en modelos preclínicos como en estudios en humanos. Por ejemplo, L. casei mejoró las puntuaciones del estado de ánimo en participantes de edad avanzada, especialmente en aquellos con un estado de ánimo inicial bajo. Una combinación de L. acidophilus, L. casei y B. bifidum mostró una reducción significativa de la PCR sérica de alta sensibilidad y de los síntomas de depresión en pacientes con TDM, mientras que la suplementación con Lactobacillus y Bifidobacterium redujo los niveles de PCR y TNF-α en pacientes con diabetes gestacional.
Cepas bacterianas específicas también han reducido la inflamación en modelos preclínicos, como un modelo de inflamación inducida por una dieta rica en grasas, donde las cepas de Lactobacillus y Enterococcus disminuyeron IL-6, TNF-α e IL-1β. La especificidad de la cepa es crucial; por ejemplo, B. longum alivió la depresión en personas con síndrome del intestino irritable (SII), pero no la ansiedad. De igual manera, L. plantarum redujo el estrés y la quinurenina en adultos estresados, pero no tuvo efecto sobre los niveles de TNF-α, IL-6 o IL-1β. Este trabajo demuestra la necesidad de una selección cuidadosa de cepas probióticas para aplicaciones clínicas, ya que no todas las cepas tienen el mismo potencial terapéutico. Algunos probióticos (p. ej., bifidobacterias y lactobacilos) han demostrado potencial para mejorar las alteraciones conductuales y neuroquímicas en modelos preclínicos de TEA, donde las bifidobacterias y los lactobacilos mejoran dichas alteraciones. Los estudios en humanos son preliminares, pero indican posibles mejoras conductuales con L. acidophilus, L. rhamnosus y B. longum. Sin embargo, nuevamente, no se observaron cambios significativos en el TNF-α, la IL-6, la IL-1b ni el cortisol en ninguno de los grupos analizados en un estudio.
Las anomalías inmunitarias periféricas se han asociado con la esquizofrenia, pero los probióticos han mostrado beneficios psiquiátricos limitados. La suplementación con L. rhamnosus y Bifidobacterium animalis redujo los niveles del factor de von Willebrand y moduló la proteína quimioatrayente de monocitos-1, el neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el ligando 5 de quimiocina y la proteína inflamatoria de macrófagos-1 β. El análisis de las vías sugirió que estos cambios se relacionan con la regulación de las células inmunitarias y epiteliales intestinales a través de las citocinas IL-17, lo que indica que los probióticos podrían ayudar a controlar la permeabilidad gastrointestinal en la esquizofrenia. Estudios abiertos con Bifidobacterium breve también informaron efectos positivos sobre la ansiedad y la depresión en la esquizofrenia, así como un aumento de los niveles de la citocina inducida por la activación relacionada con el TNF y de IL-22 en pacientes con respuesta al tratamiento, aunque la ausencia de un grupo placebo limita estos hallazgos.
Prebióticos: Alimentando a los microbios intestinales beneficiosos
Los prebióticos, sustratos no digeribles seleccionados selectivamente para actuar sobre los microorganismos del huésped y permitir el desarrollo de los microbios beneficiosos, representan otra estrategia para modular el eje microbioma-intestino-cerebro. Los prebióticos se encuentran en una amplia variedad de alimentos, como frutas, verduras, cereales integrales y leche materna. Al promover el crecimiento de bacterias beneficiosas como las Bifidobacterium, los prebióticos pueden mejorar la salud intestinal y, potencialmente, la salud mental. Los FOS y los GOS se encuentran entre los prebióticos más estudiados, y las investigaciones indican su capacidad para modular la composición microbiana intestinal y reducir las respuestas al estrés. Tres semanas de suplementación con GOS redujeron la respuesta de cortisol al despertar en voluntarios sanos, lo que indica una reducción del estrés, aunque sin alterar los marcadores biológicos de estrés e inflamación ni la salud mental. Otro estudio descubrió que los GOS redujeron las puntuaciones de ansiedad en pacientes con SII, lo que destaca el potencial de los prebióticos para aliviar los síntomas intestinales y relacionados con el estado de ánimo. Un estudio controlado aleatorizado más reciente demostró que una intervención con prebióticos en dosis altas durante 14 días redujo la activación cerebral relacionada con la recompensa durante la toma de decisiones alimentarias en adultos con sobrepeso, con cambios concurrentes en la microbiota intestinal, incluyendo un aumento de Bifidobacteriaceae productoras de AGCC, lo que sugiere una posible relación entre los prebióticos y la modulación de las funciones cerebrales relacionadas con la elección de alimentos.
Estudios preclínicos también han demostrado los efectos antidepresivos de los prebióticos. Se utilizó una mezcla de FOS/GOS para mitigar las alteraciones inducidas por VPA intrauterino en un modelo murino de TEA. La dieta prebiótica normalizó taxones microbianos clave, mejoró la permeabilidad intestinal, restableció el equilibrio inmunitario, redujo la neuroinflamación (específicamente disminuyendo la expresión de CD68) y mejoró el comportamiento social y la cognición en las crías expuestas a VPA. Una mezcla de FOS/GOS administrada a ratones también pudo reducir los niveles de corticosterona y aumentar la expresión de BDNF en el hipocampo, un factor crucial para la regulación del estado de ánimo. Estos hallazgos sugieren que los prebióticos pueden influir no solo en la microbiota intestinal, sino también en vías neurobiológicas clave implicadas en trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, los estudios en humanos sobre prebióticos y salud mental siguen siendo limitados, y se necesita más investigación para comprender plenamente su potencial terapéutico.
Simbióticos: Combinación de probióticos y prebióticos para mejorar sus efectos
Los simbióticos, que combinan probióticos y prebióticos, buscan mejorar la supervivencia y la eficacia de los probióticos al proporcionarles un sustrato fermentable para su desarrollo. Este enfoque ha demostrado ser prometedor para mejorar tanto la salud intestinal como el bienestar psicológico. Por ejemplo, un estudio en personas con depresión leve a moderada demostró que un simbiótico que contenía L. helveticus y B. longum, combinado con GOS, redujo los niveles de depresión y mejoró el metabolismo del triptófano, una vía clave involucrada en la producción de serotonina.
En otro estudio, un simbiótico compuesto por un probiótico multicepa combinado con un prebiótico mejoró los síntomas gastrointestinales funcionales en pacientes con EP, lo que sugiere una relación entre la salud intestinal y los resultados cerebrales en enfermedades neurodegenerativas.149 Un enfoque simbiótico más reciente, que utilizó B. longum (infantis) en combinación con oligosacáridos de la leche materna (HMO) como prebiótico, logró un injerto predecible en el microbioma intestinal humano adulto. B. infantis, típicamente ausente en adultos, se injertó con éxito de forma dependiente de HMO sin pretratamiento con antibióticos, alcanzando hasta el 25% de la población bacteriana y promoviendo cambios beneficiosos en los metabolitos. El simbiótico también aumentó los niveles de butirato e inhibió el crecimiento de enteropatógenos, ofreciendo una posible estrategia terapéutica novedosa. Si bien los simbióticos han demostrado potencial para modular el eje microbioma-intestino-cerebro, pocos estudios han empleado esta estrategia, y se necesitan más ensayos clínicos a gran escala para establecer su eficacia en diversas afecciones psiquiátricas y neurológicas.
Postbióticos: Preparaciones no viables de microorganismos con posibles beneficios
Los postbióticos, que son preparaciones no viables (p. ej., inactivadas por calor) de microorganismos inanimados y/o sus componentes que aportan beneficios para la salud del huésped, están cobrando relevancia como un enfoque novedoso para modular el eje intestino-cerebro. Una intervención de 12 semanas con L. gasseri inactivada por calor alivió el estrés relacionado con los exámenes en estudiantes, mejorando las puntuaciones de ansiedad, los niveles de cortisol y la calidad del sueño. Estudios preclínicos también han demostrado que L. paracasei inactivada por calor puede ejercer efectos antidepresivos y ansiolíticos al revertir la reducción de los niveles de dopamina en las regiones cerebrales asociadas con la depresión. Se ha demostrado que Lactobacillus LB, un postbiótico derivado de la fermentación de Limosilactobacillus fermentum y L. delbrueckii, influye en el transporte y la motilidad iónica ileal, lo que podría contribuir a sus efectos terapéuticos en la diarrea aguda y el síndrome del intestino irritable (SII). Los postbióticos ofrecen muchas ventajas sobre los probióticos vivos, incluida una vida útil más larga y una seguridad potencialmente mayor.
Metabolitos microbianos
Los metabolitos microbianos, compuestos orgánicos producidos por los microbios intestinales durante su metabolismo, influyen en la fisiología y la salud del huésped mediante la regulación inmunitaria, la modulación de la inflamación y el mantenimiento de la barrera intestinal. Estos incluyen una amplia gama de productos bioquímicos, como los AGCC, los aminoácidos y las vitaminas. Los metabolitos microbianos desempeñan un papel crucial en diversas funciones biológicas, como la regulación de la respuesta inmunitaria, la modulación de la inflamación y el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal. Se ha demostrado que la modulación de la activación microglial por AGCC de origen microbiano mejora la fisiopatología de la EP. Sin embargo, otro estudio en el contexto de la EP mostró que una dieta rica en fibra que aumentaba la producción de AGCC mejoraba los déficits motores, reducía la agregación de α-sinucleína y promovía subgrupos protectores de macrófagos en modelos de EP. Estos efectos se eliminan por la depleción de la microglía, lo que pone de relieve una interacción intestino-cerebro dependiente de la microglía. De forma similar, en modelos de EA, el tratamiento con AGCC redujo la activación de la microglía, mejoró la carga de placa y rescató las alteraciones de la memoria en varios estudios. En conjunto, esto sugeriría que el tratamiento con AGCC podría ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, esto también podría depender de la etapa de la enfermedad en la que se presente. Investigaciones posteriores en pacientes con EP identificaron deficiencias de Blautia y butirato; la suplementación con la bacteria productora de butirato B. producta en modelos de EP atenuó la neuroinflamación mediada por la microglía, mejoró la disfunción motora e inhibió la activación de la microglía.
También se demostró que una dieta baja en fibra vincula la microglía, el eje intestino-cerebro y el deterioro cognitivo. En este estudio, ratones sometidos a una deficiencia de fibra a largo plazo mostraron déficits en la memoria de ubicación de objetos, la memoria de orden temporal y una menor capacidad para realizar actividades cotidianas. Estos déficits se asociaron con un aumento de la inflamación hipocampal y una mayor absorción de sinapsis por la microglía. Estudios preclínicos posteriores han demostrado que la suplementación con AGCC puede reducir la ansiedad y las conductas relacionadas con el estrés en modelos animales, probablemente mediante la modulación de las vías inmunitarias e inflamatorias.
Trasplante de microbiota fecal: Restaurando el equilibrio microbiano intestinal
El trasplante de microbiota fecal (TFM) consiste en transferir heces de donantes humanos o roedores a individuos o roedores receptores para injertar una firma microbiana intestinal indicativa del donante, transfiriendo una firma microbiana intestinal y/o un fenotipo para su tratamiento o investigación posterior. Si bien el TMF se ha utilizado con éxito para tratar afecciones como infecciones recurrentes por Clostridium difficile y colitis ulcerosa, su aplicación en trastornos psiquiátricos aún se encuentra en sus primeras etapas. Sin embargo, dada la estrecha relación entre los trastornos intestinales, la inflamación y la salud mental, el TMF se está explorando como un posible tratamiento para la depresión y la ansiedad.
Estudios preclínicos han demostrado que la transferencia de la microbiota intestinal de individuos con depresión a animales sanos puede inducir comportamientos similares a la depresión, lo que respalda el papel de la microbiota intestinal en la regulación del estado de ánimo. De hecho, mientras que un estudio no reportó diferencias observadas en las poblaciones de células inmunitarias innatas ni adaptativas, otro observó una disminución en la producción de IL-1β y TNF-α, así como una supresión específica de la activación de las células de la microglía Iba1-positivas y del inflamasoma NLRP3, en una región cerebral específica. En humanos, ensayos clínicos a pequeña escala han sugerido que el TMF puede aliviar los síntomas en pacientes con SII, una afección que a menudo se asocia con ansiedad y depresión. La evidencia de estudios clínicos y en animales sugiere que el TMF puede funcionar reduciendo la inflamación sistémica. En ratones sometidos a colitis ulcerosa inducida por sulfato sódico de dextrano, el TMF de donantes sanos mejoró la inflamación del colon y restauró la composición de la microbiota intestinal, junto con una menor expresión de ARNm de los marcadores proinflamatorios colónicos IL-1 e IFNγ.169 Estudios clínicos en pacientes con colitis ulcerosa también demostraron reducciones significativas en la PCR sérica y citocinas inflamatorias como IL-6 e IL-1Ra y las quimiocinas inflamatorias IP-10 y ENA-78 después del TMF, lo que indica una posible modulación del sistema inmunitario. Si bien estos hallazgos son prometedores, se necesitan ensayos controlados más amplios para evaluar completamente el potencial del TMF como opción terapéutica para afecciones psiquiátricas.
Perspectivas futuras y perspectivas terapéuticas en el eje microbioma-intestino-inmune-cerebro
El uso de modelos animales en la investigación del microbioma es extenso y ha sido indispensable para descubrir mecanismos biológicos fundamentales. Sin embargo, estos modelos a menudo no logran captar las complejidades de la condición humana. Reconocer sus limitaciones fomenta una interpretación cautelosa de estos hallazgos, hasta que se validen en el contexto de la salud humana, e impulsa un enfoque traslacional y una transición hacia una investigación más basada en humanos. Las investigaciones futuras deben centrarse en estudios longitudinales y transversales que integren factores genéticos, ambientales, sociales, cognitivos e inmunitarios para comprender plenamente cómo estas complejas interacciones influyen en la salud y la enfermedad. Para ampliar el alcance de la investigación animal traslacionalmente relevante, los estudios futuros deben continuar integrando los análisis del microbioma con un análisis ampliado de las medidas inmunitarias con resultados cognitivos y/o conductuales. Este enfoque es particularmente relevante en estudios que utilizan antibióticos y modelos libres de gérmenes, que pueden proporcionar información importante sobre las funciones del microbioma intestinal en condiciones alteradas (véase el Recuadro 2). Además, ampliar la investigación para incluir estudios entre especies, como los que involucran al pez cebra, puede ofrecer una visión evolutiva de las interacciones entre el huésped y el microbioma.
| Término | Definición |
| Libre de gérmenes | Se comparan animales, típicamente roedores, criados en ambientes estériles sin la oportunidad de albergar microorganismos, con controles criados convencionalmente que están libres de microbios patógenos (es decir, animales libres de patógenos específicos). |
| Transferencia de microbiota fecal | El proceso de transferir la microbiota intestinal completa mediante trasplante fecal, de un donante (humano o animal) con rasgos clínicos específicos de interés, a un receptor humano o animal. Se evalúan las modificaciones fisiológicas y conductuales del receptor para evaluar su similitud con el donante. |
| Administración de antibióticos | El uso de antibióticos dirigidos al intestino para modificar o reducir la población de bacterias intestinales |
La exploración de intervenciones dietéticas, incluyendo prebióticos y probióticos, y la evaluación de diferentes dietas extremas, como las dietas veganas y cetogénicas, sigue siendo crucial (véase la Figura 3). La dieta representa una vía rápida, segura y significativa para modificar el microbioma intestinal, lo que podría afectar tanto al sistema inmunitario como al cerebro. Estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que aumentar la ingesta de fibra dietética mejora el rendimiento cognitivo, mientras que una dieta psicobiótica ha demostrado estabilizar el microbioma intestinal y mejorar la percepción del estrés en personas sanas. Es esencial distinguir cómo estas intervenciones afectan al sistema inmunitario y al microbioma intestinal, tanto en personas sanas como en personas con enfermedades, lo que permite el desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas. Aún quedan muchas preguntas abiertas sobre el TMF en cuanto a su capacidad para modular las interacciones entre el cerebro y el sistema inmunitario, especialmente en trastornos inmunomediados. Comprender sus efectos en diferentes contextos de salud podría abrir nuevas vías terapéuticas. De hecho, se están desarrollando nuevas técnicas que utilizan un enfoque de alto rendimiento e independiente del cultivo que mide la IgG sistémica contra bacterias comensales del intestino en sangre periférica, lo que nos permite destacar las interacciones entre el microbioma y el sistema inmunitario en enfermedades inflamatorias. Futuros trabajos podrían adaptar esta tecnología a afecciones neurológicas.
La integración de la tecnología CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) para la edición precisa del microbioma podría permitirnos refinar la forma en que actualmente abordamos microbiomas completos y reducir los efectos secundarios de los antibióticos. CRISPR en organismos procariotas representa el sistema inmunitario adaptativo y, mediante la innovación técnica, los científicos han aprovechado esta tecnología como una poderosa herramienta para tratar y atacar enfermedades genéticas que antes se consideraban intratables. Mediante CRISPR, esperamos abordar las interacciones microbianas o eliminar genes de resistencia a los antibióticos, entre otras innovaciones sorprendentes. Aún queda por dilucidar cómo los tratamientos con CRISPR pueden modular los sistemas inmunitarios innato y adaptativo en humanos.
El uso de la IA en el análisis de datos podría revolucionar nuestra comprensión de las interacciones entre el microbioma, el intestino, el sistema inmunitario y el cerebro, y mejorar la predicción de enfermedades, las estrategias de tratamiento y la medicina personalizada. Dada nuestra creciente capacidad para gestionar grandes cantidades de datos biológicos, podría permitir una integración más completa de las interacciones entre el sistema inmunitario y los microbios, lo que sin duda generará tratamientos más efectivos. El aprendizaje automático y el aprendizaje profundo pueden mejorar la precisión del diagnóstico y la eficacia del tratamiento mediante el manejo de factores de estilo de vida, lecturas de marcadores inmunitarios, información congénita y datos del huésped para diseñar intervenciones médicas a medida. También permite el diagnóstico no invasivo y el manejo de enfermedades, utilizando estudios del microbioma con grandes conjuntos de datos y técnicas genómicas sofisticadas para facilitar la identificación temprana y un mejor manejo de diversas afecciones, como las que se describen en esta revisión.
También estamos aprendiendo mucho más sobre la influencia de la biología circadiana tanto en el sistema inmunitario como en el microbioma. Sabemos que la inmunidad del huésped es un proceso energéticamente exigente que requiere la coordinación de numerosos tipos de células para percibir y dirigir las respuestas a los microorganismos. Los mecanismos del reloj circadiano del huésped regulan el desarrollo, la función y el tráfico de las células inmunitarias, variando la susceptibilidad del huésped a la presencia microbiana a lo largo del ciclo. La microbiota intestinal no solo sigue ritmos diurnos en el huésped, sino que también genera ritmos diurnos en la inmunidad innata que se sincronizan con los ritmos de alimentación del huésped para anticipar la exposición microbiana. De hecho, una comprensión detallada de estas relaciones a lo largo del eje inmunitario-intestino-cerebro a lo largo del día podría mejorar el régimen de tratamiento y la sincronización de las intervenciones para muchas afecciones neurológicas.
Los mecanismos precisos de cómo la microbiota influye en el eje intestino-cerebro aún no se comprenden por completo, en particular, el papel de las barreras en dicho eje como interfaces críticas entre el microbioma y el sistema inmunitario, como la barrera epitelial intestinal, la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera hematoencefálica (LCR). Estas barreras actúan como canales de comunicación vitales, transmitiendo señales de la microbiota intestinal y manteniendo la homeostasis compartimental. Es necesario un análisis mecanicista más detallado del potencial de abordar terapéuticamente estas barreras para comprender y posiblemente tratar las patologías asociadas a los trastornos neurológicos y gastrointestinales. Finalmente, serán importantes estudios adicionales sobre otros componentes del microbioma en las interacciones entre el sistema inmunitario y el cerebro. Estudios recientes han implicado al viroma como una estrategia terapéutica para modificar los efectos del estrés crónico en el sistema inmunitario y el comportamiento en un modelo murino.
Los esfuerzos colaborativos entre disciplinas, incluyendo inmunólogos, microbiólogos, neurocientíficos y biólogos computacionales, entre otros, son clave para abordar la complejidad de este campo y desarrollar terapias innovadoras. Además, priorizar la investigación sobre trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con alteraciones del microbioma podría conducir a avances significativos. Específicamente, afecciones como el TEA, la EP y el TDM presentan alteraciones del sistema inmunitario que podrían beneficiarse de la regulación mediante terapias dirigidas al microbioma. Los avances en las tecnologías genómicas y la caracterización más profunda del microbioma facilitarán el desarrollo de intervenciones precisas destinadas a modularlo para mejorar los resultados de salud.
En conclusión, la naturaleza dinámica y en rápida evolución de este campo continúa generando conocimientos con el potencial de transformar el panorama terapéutico para numerosas afecciones. Adoptar un enfoque multidimensional que incorpore tecnologías avanzadas y fomente la colaboración interdisciplinaria es vital a medida que continuamos explorando el eje microbioma-intestino-inmune-cerebro.
