Enfermedad del legionario grave (Legionelosis)

Antecedentes
La enfermedad del legionario (EL) es una causa frecuente, pero infradiagnosticada, de neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Sin embargo, la detección rápida mediante pruebas de antígenos en orina (TAU) y los avances en las pruebas moleculares han mejorado su diagnóstico. La EL conlleva el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en casi un tercio de los casos, y la tasa de mortalidad oscila entre el 4% y el 40%. Esta revisión tiene como objetivo analizar los avances recientes en el estudio de esta afección y proporcionar información actualizada sobre el diagnóstico, la patogénesis y el tratamiento de la EL grave.

Resultados
La incidencia general de la EL ha aumentado a nivel mundial en los últimos años debido al mayor número de pacientes con factores de riesgo, especialmente inmunosupresión, y a las mejoras en los métodos diagnósticos. Si bien la EL es responsable de solo alrededor del 5% de la NAC por cualquier causa, es una de las tres causas más comunes de NAC que requieren ingreso en la UCI. La mortalidad en pacientes de la UCI, inmunodeprimidos o con un origen nosocomial de la EL puede alcanzar el 40% a pesar del tratamiento antimicrobiano adecuado. En cuanto a la patogénesis, no se han asociado factores de virulencia específicos de Legionella con la gravedad; sin embargo, informes recientes han encontrado altas cargas pulmonares de ADN de Legionella y alteraciones de la respuesta inmunitaria y del microbioma pulmonar en los casos más graves. El cuadro clínico incluye lesión pulmonar grave que requiere soporte respiratorio y/o hemodinámico, síntomas extrapulmonares y hallazgos de laboratorio inespecíficos. Los métodos de diagnóstico de la enfermedad de Lyme han mejorado gracias al amplio uso de la UAT y al desarrollo de métodos moleculares que permiten la detección de todos los serogrupos de Lp. Actualmente, el tratamiento se basa en macrólidos, quinolonas o una combinación de ambos, con tratamiento prolongado en casos graves.

Introducción

La legionelosis, una enfermedad transmitida por el agua, se está convirtiendo en un importante problema de salud pública en todo el mundo. Si bien se considera infradiagnosticada e infranotificada, su incidencia está aumentando. La morbilidad y la mortalidad siguen siendo elevadas, al igual que los costes sanitarios asociados; por lo tanto, es fundamental el reconocimiento temprano de la enfermedad y un tratamiento adecuado. La neumonía por Legionella, también conocida como enfermedad del legionario (EL), es una causa importante de neumonía adquirida en la comunidad y nosocomial.

Un alto porcentaje de pacientes con EL requiere ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) para recibir terapia de soporte con órganos artificiales, con una tasa que oscila entre el 20 % y el 40 %, según el estudio. Los pacientes con antecedentes de tabaquismo o enfermedad pulmonar crónica, los mayores de 50 años y aquellos con enfermedades inmunodeprimidas (uso crónico de esteroides, trasplante de órgano sólido, tumor sólido o enfermedad hematológica) tienen un mayor riesgo de desarrollar EL. Las causas comunes de ingreso en la UCI por EL son el síndrome de dificultad respiratoria aguda, el shock séptico y la insuficiencia renal aguda. El objetivo de esta revisión es describir los últimos avances en el diagnóstico y el tratamiento de la LD grave. Las consideraciones sobre la prevención y el control de infecciones quedan fuera del alcance de este artículo.

Epidemiología

Las especies de Legionella (spp.) son bacterias gramnegativas con estrictos requisitos de crecimiento, ya que se requieren entre tres y cinco días de incubación para que sus colonias sean detectables. Históricamente, este patógeno ha representado un importante reto diagnóstico. En humanos, puede causar neumonía grave, una enfermedad no neumónica (generalmente benigna) denominada fiebre de Pontiac y legionelosis extrapulmonar. La presentación clínica y radiológica de la LD es inespecífica y puede simular otros tipos de neumonía. Esta revisión se centra en la LD grave, aunque también pueden presentarse formas extrapulmonares graves de infección por Legionella, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.

Las especies de Legionella se encuentran en hábitats acuáticos, suelos y sistemas de distribución de agua. Tienen la capacidad de sobrevivir intracelularmente en diversos protozoos y proliferar dentro de biopelículas que les proporcionan protección adicional frente al medio ambiente. Se han registrado más de 65 especies de Legionella, pero no todas son igualmente responsables de enfermedades infecciosas. Legionella pneumophila (Lp) es la causa más frecuente de enfermedad (principalmente el serogrupo sg 1 (Lp1), seguido de sg3 y sg6), que representa entre el 80 % y el 90 % de los casos en Europa y Estados Unidos. En Australia y Nueva Zelanda, la especie predominante es L. longbeachae, que representa hasta el 51 % de los agentes causales de LD [6], mientras que Lp representa el 31 %. Esta distribución heterogénea puede atribuirse a varios factores: por ejemplo, en Nueva Zelanda se utiliza de forma más sistemática el cribado de Legionella mediante PCR, y se observan focos de infecciones por L. longbeachae a principios de primavera y verano, lo que podría estar relacionado con un aumento de la actividad al aire libre, como la jardinería, en los meses más cálidos [6]. Sin embargo, se desconoce la razón exacta de su predominio, ya que las cepas de L. longbeachae presentan una alta diversidad genética, lo que probablemente indica la presencia de múltiples fuentes de infección.

La infección humana se produce por inhalación o aspiración de aerosoles que contienen el patógeno. Tras la inhalación, Legionella invade los macrófagos alveolares pulmonares, inhibiendo su actividad bactericida y convirtiéndolos en un nicho para su replicación, de forma similar a los mecanismos que utiliza para sobrevivir dentro de sus huéspedes protozoarios. Salvo un único caso documentado, no se produce transmisión entre humanos.

Las principales fuentes de contaminación son las redes de agua, los spas y las torres de refrigeración. Curiosamente, la enfermedad causada por L. longbeachae se ha asociado con la jardinería y el uso de tierra para macetas, tierra comercial en bolsas y materiales de compost que contienen esta bacteria, y L. anisa con las consultas dentales. El análisis de factores de riesgo revela que las temperaturas superiores a 20 °C son un factor de riesgo significativo para la colonización de Legionella en los equipos de los sillones dentales. El instrumental acuoso y la terapia en unidades de sillones dentales que requieren tuberías de agua generan aerosoles que pueden suponer un riesgo de infección entre el personal dental y los pacientes. Las biopelículas en tuberías contaminadas pueden generar infecciones en unidades de diálisis o en pacientes hospitalizados. Se recomienda la monitorización regular de la calidad del agua para identificar la presencia de cargas significativas de Legionella y la aplicación de procedimientos rutinarios de desinfección para minimizar el riesgo de infección. Además, es necesario mantener una temperatura mínima para el agua caliente (agua de almacenamiento > 60 °C, agua de distribución > 50 °C) y una temperatura máxima para el agua fría < 20 °C para prevenir la proliferación de Legionella en la red de agua. Los episodios de LD deben notificarse a las autoridades sanitarias para identificar la fuente de contaminación.

La proporción de Lp entre los agentes causales de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se estimó en 4.6% en un meta-análisis reciente, y casi el doble de esta cifra en pacientes ingresados ​​en la UCI. Históricamente, se ha reportado como una de las tres causas más comunes de NAC grave que requiere ingreso en la UCI [15,16,17,18], aunque los avances en prevención, detección temprana y terapia apropiada temprana han reducido su incidencia como causa de ingreso en la UCI durante la última década. LD puede ser una causa de neumonía adquirida en el hospital grave, pero no hay evidencia que sugiera un papel en la neumonía por aspiración. En climas templados, la mayoría de los casos de LD ocurren desde finales de primavera hasta principios de otoño, pero en regiones tropicales pueden registrarse durante todo el año. Se ha observado un aumento general en la incidencia en Europa, los EE. UU., Canadá y Australia en los últimos años. Las razones de este aumento mundial no están totalmente dilucidadas, pero es más pronunciado en los grupos de mayor edad (> 60 años) y con una acentuación general de las tendencias estacionales, sin cambios sistemáticos en los métodos utilizados para su diagnóstico en Europa. Muchos estudios han encontrado que el aumento de la precipitación, la temperatura y la humedad relativa se asocian positivamente con la aparición de LD, en particular una secuencia de temperaturas elevadas seguida de un período de mayor precipitación, alta humedad relativa y bajo viento. La intensificación de los fenómenos meteorológicos extremos debido al cambio climático (por ejemplo, altas variaciones de temperatura y fuertes lluvias) puede crear condiciones para el desarrollo de Legionella y aumentar la incidencia de LD.

Patogenia de la enfermedad del legionario

Estudios histopatológicos pulmonares de LD en pacientes fallecidos han reportado que los bronquiolos terminales se ven afectados predominantemente por una extensa exudación intraalveolar de macrófagos, neutrófilos, eritrocitos y fibrina. También describen un ensanchamiento de los tabiques alveolares inducido por edema como un rasgo característico de la LD causada por la proliferación de Legionella, principalmente en macrófagos, pero también en células epiteliales pulmonares, lo que puede provocar daño necrótico en el tejido pulmonar. El tropismo de Legionella por los macrófagos alveolares explica la necesidad de un muestreo pulmonar profundo para optimizar el diagnóstico bacteriológico.

Las células pulmonares, en particular los macrófagos, infectadas por Lp no solo proporcionan nichos intracelulares que facilitan su patogénesis, sino que también contribuyen a la respuesta inmunitaria contra ella. Para establecer una infección, Lp utiliza su sistema de secreción tipo IV (T4SS), uno de los factores de virulencia clave, que transloca aproximadamente 300 proteínas efectoras al citosol de la célula huésped. Estos efectores modulan el tráfico de vesículas de la célula huésped y las vías de maduración endosómica, induciendo así la replicación bacteriana. El sistema inmunitario, a su vez, ha desarrollado muchas estrategias para reconocer las bacterias intracelulares, lo que conduce a una fuerte respuesta inflamatoria para eliminar la infección por Lp. Los receptores tipo Toll (TLR), receptores transmembrana en la superficie de monocitos, macrófagos y células dendríticas (CD) que reconocen ligandos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS) y la flagelina participan en la respuesta anti-Legionella activando el factor de transcripción Factor nuclear kappa-B (NF-κB), que desencadena la producción de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-8 (IL-8) y la IL-6, así como otras quimiocinas. Otros efectores intracelulares, como los receptores tipo NOD (Dominio de Oligomerización de Nucleótidos) y los receptores tipo RIG-I (Gene Inducible por Ácido Retinoico I), reconocen compuestos bacterianos (ADN bicatenario, peptidoglicano, flagelina) en el citosol de las células infectadas. Las células dendríticas (CD), los neutrófilos (PNN) y las células asesinas naturales (NK) también participan en la defensa contra la Legionella. La multiplicidad de estos receptores garantiza la activación de la inmunidad innata incluso si uno de ellos presenta disfunción.

La mayoría de los datos publicados sobre la respuesta inmunitaria anti-Legionella provienen de modelos celulares (células pulmonares primarias o líneas inmortalizadas) o animales. Los modelos murinos son los más utilizados. Sin embargo, las cepas de ratón silvestres son naturalmente no permisivas a la infección por Legionella, debido a la imposibilidad de replicación intracelular; solo los macrófagos de ratones A/J deficientes en la vía NAIP5 (o Birc1e) del inflamasoma permiten una infección intracelular. La vía NAIP5 participa en el reconocimiento de la flagelina. Por lo tanto, otra forma de estudiar la infección en el modelo murino es utilizar Lp con flagelina no funcional. Por lo tanto, los estudios en modelos animales son un reflejo imperfecto, pero no obstante útil, de la fisiopatología y la respuesta inmunitaria en la infección humana.

La patogénesis de la LD grave sigue siendo poco conocida. Se han descrito en la literatura varios factores de virulencia implicados en diferentes etapas de la patogénesis. En una revisión reciente centrada en los factores de virulencia asociados a la superficie y secretados, los autores destacaron el papel de la metaloproteasa de zinc (ProA), el potenciador de la infectividad de los macrófagos (Mip) y la flagelina (FlaA) en la regulación de la virulencia, la degradación del tejido del huésped y la evasión inmunitaria. En particular, la ProA puede contribuir a la proliferación y diseminación bacteriana en el pulmón humano, así como a la formación y progresión del daño pulmonar, a través de una actividad extracelular de la proteasa contra el tejido pulmonar del huésped. En conjunto, esto puede aumentar la gravedad de la neumonía. En la práctica clínica, no se conoce ningún factor de virulencia de Legionella asociado con la gravedad de la LD. Los estudios han demostrado una asociación entre la carga inicial de ADN de Legionella en muestras respiratorias y una puntuación inicial alta de gravedad de la neumonía, el ingreso en la UCI o la hospitalización prolongada. El equilibrio del microbioma del tracto respiratorio (RTM) se altera en el caso de la LD grave. Existe una baja diversidad microbiana en pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI) y la presencia de patógenos oportunistas (hongos, arqueas y protozoos) parece contribuir al progreso de la neumonía. Dado que se ha descubierto que la biomasa de Legionella se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y se ha vinculado a comorbilidades, la cuantificación del patógeno debería incluirse entre los procedimientos de monitorización del paciente. Además, la VMI, los largos periodos de hospitalización y las terapias antimicrobianas combinadas alteran el microbioma pulmonar. La interacción entre el equilibrio del microbioma respiratorio, la dinámica de la carga de patógenos y las intervenciones asociadas a la hospitalización (ventilación mecánica, antibióticos, etc.) desempeña un papel esencial en la recuperación de los pacientes con neumonía. En cuanto a la respuesta inmunitaria, el grado de activación de la vía NF-κB in vitro depende del aislado de Lp; las cepas de Lp que inducen una mayor activación de NF-κB in vitro inducen mayor pérdida de peso, mayor mortalidad, inflamación pulmonar más grave y mayores niveles de producción sérica de citocinas en ratones. En humanos, los datos son escasos; Un estudio en un pequeño número de pacientes mostró que la intensidad de la respuesta inflamatoria a las citocinas fue mayor en los pacientes más graves. Un estudio reciente de una cohorte prospectiva reveló que los pacientes con LD grave bajo ventilación mecánica presentaron un aumento inicial en la secreción sistémica de siete mediadores proinflamatorios y una hiporrespuesta leucocitaria con una menor capacidad de secreción de 16 citocinas, lo que sugiere inmunoparálisis.

Todas las especies de Legionella muestran evidencia de coevolución duradera con sus huéspedes protozoarios. Legionella es un patógeno oportunista que infecta incidentalmente a los humanos. La LD es un punto muerto evolutivo para Legionella; es eliminada por el sistema inmunitario o provoca la muerte del paciente. No se ha reportado, o es muy poco frecuente, el estado comensal de Legionella y no existe transmisión entre humanos, lo que sugiere que es improbable que las adaptaciones específicas de los humanos que puedan ocurrir durante la infección se fijen en la población; esto podría explicar en parte el bajo nivel de resistencia a los antibióticos.

Cuadro clínico

Los pacientes con LD tienen mayor probabilidad de desarrollar NAC grave que aquellos con otros patógenos respiratorios atípicos. Los factores de riesgo para contraer neumonía por Legionella incluyen el tabaquismo (independientemente de la edad), antecedentes de enfermedades pulmonares crónicas, diabetes, neoplasias hematológicas o tumores sólidos sometidos a quimioterapia citotóxica, trasplante de órganos y tratamiento inmunosupresor, como glucocorticoides o bloqueadores del TNF-α. Se han reportado tasas más altas en hombres y ancianos. Existen síntomas clínicos inespecíficos que distinguen la LD de otros tipos de neumonía, pero la especificidad de los hallazgos clínicos y de laboratorio aumenta cuando se combinan estos parámetros. Dado que esta infección puede presentarse sin un origen epidemiológico claro, es importante estar atento a las características distintivas que podrían sugerir el diagnóstico. Las manifestaciones clínicas extrapulmonares, como trastornos gastrointestinales y neurológicos, sumadas a los síntomas respiratorios, son indicativas de esta infección. En concreto, se identifican comúnmente diarrea, confusión aguda, insuficiencia renal aguda y fiebre alta con bradicardia relativa; aunque puede ser difícil distinguir estos síntomas de los de las complicaciones sépticas. Aunque inespecíficos, algunos hallazgos de laboratorio comunes, como hiponatremia, disminución de los niveles de fósforo sérico, rabdomiólisis con elevación de la creatincinasa, deterioro de la función renal, hematuria microscópica, hiperleucocitosis con linfopenia, elevación de la ferritina sérica y la proteína C reactiva (PCR), pueden sugerir el diagnóstico de LD. En cuanto a las imágenes pulmonares, no existen características patognomónicas de LD; sin embargo, algunos patrones radiográficos y tomográficos, en combinación con la presentación clínica, pueden sugerir su presencia.

Las radiografías de tórax muestran infiltrados pulmonares, siendo el patrón más común un infiltrado unilobar irregular. Los infiltrados unilobar irregulares se observan de forma temprana, con una rápida generalización a neumonía intersticial bilateral a medida que progresa la hipoxemia. Se presentan opacidades bilaterales en el 50% de los adultos en cuidados intensivos. Se puede encontrar derrame pleural en el 15-50% de los casos. Como en la mayoría de las neumonías bacterianas, se trata de un derrame paraneumónico. La bacteria rara vez se aísla del líquido pleural. El derrame pleural no suele modificar el tratamiento, ya que el empiema es poco frecuente, aunque se asocia a casos más graves en pacientes inmunodeprimidos. Los hallazgos radiográficos tienden a empeorar, sobre todo durante la primera semana, en el contexto de una mejoría clínica. Esta característica debe tenerse en cuenta para evitar modificar la antibioterapia iniciada o iniciar nuevas pruebas diagnósticas invasivas. Las consolidaciones en las tomografías son más grandes de lo esperado según las radiografías y están rodeadas de opacidades en vidrio deslustrado.

Además, se han descrito y documentado diversas afectaciones extratorácicas debidas a la infección por Legionella, conocidas como legionelosis extrapulmonar, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. En el sistema cardiovascular, esto puede causar miopericarditis y endocarditis; encefalitis, absceso cerebral o ataxia cerebelosa como complicaciones neurológicas; compromiso gastrointestinal con pancreatitis, colitis, afectación hepática y esplénica; daño articular y cutáneo (celulitis, fascitis necrosante); y coagulación intravascular diseminada, entre otras. Las formas extrapulmonares se presentan principalmente como consecuencia de una localización pulmonar debido a la propagación de Legionella a través de la sangre, aunque el foco primario pueda estar fuera del pulmón: por ejemplo, una infección cutánea única que se desarrolla tras la inoculación directa del entorno.

Como se mencionó anteriormente, la inmunodepresión es un factor de riesgo importante para la EL, especialmente la inmunidad celular deteriorada. En esta población, la incidencia de la EL continúa aumentando y la mortalidad se mantiene alta. A diferencia de la población general, en pacientes inmunodeprimidos, la infección por Legionella puede tener una presentación clínica inusual; tanto L. pneumophila como otras especies pueden ser responsables de la infección y presentar resultados similares. En un estudio retrospectivo de 15 años realizado en un gran centro de referencia de trasplantes en Seattle, se observó que las especies de Legionella eran patógenos oportunistas que aumentaban notablemente la morbilidad y la mortalidad de los pacientes. Dicho estudio también reveló que la LD era mortal en un tercio de los receptores de trasplantes, a pesar del tratamiento adecuado. Un estudio reciente de cohorte retrospectiva mostró que la LD en receptores de trasplantes sólidos era más grave: el 56 % de los pacientes ingresaron en una UCI, y estos pacientes más graves presentaron con mayor frecuencia una prueba de anticuerpos anti-neumocócica negativa, linfopenia y síntomas respiratorios [53]. Los pacientes inmunodeprimidos pueden presentar diferentes manifestaciones radiológicas; se pueden encontrar opacidades nodulares y, a pesar del tratamiento antibiótico adecuado, alrededor del 10 % de los casos pueden cavitar.

Entre los pacientes de la UCI, la mayoría requiere ventilación mecánica (VM), presenta fallo multiorgánico o shock séptico. Los factores pronósticos relacionados con mortalidad o mal pronóstico son: edad, sexo femenino, insuficiencia renal, terapia prolongada con corticosteroides, niveles de PCR superiores a 500 mg/L, alta gravedad de la enfermedad (puntuación APACHE II > 15 al ingreso o SAPS II por encima de 46), hipoxemia grave que requiere soporte ventilatorio u oxígeno nasal de alto flujo, enfermedad renal, rabdomiólisis, presencia de malignidad, inmunosupresión, fuente nosocomial de infección y un retraso > 24 h en la administración del tratamiento apropiado.

La EL tiene una mortalidad general del 4-18%, pero se alcanzan tasas más altas (cercanas al 40%) en personas inmunodeprimidas y en quienes requieren ingreso en UCI. Las coinfecciones por Legionella se han descrito raramente. Durante la primera ola de la pandemia de COVID-19, se describió la coexistencia de Legionella y SARS-CoV-2 en 7/49 pacientes durante un período de un mes. Estos pacientes coinfectados presentaron una mayor gravedad que los pacientes con EL únicamente. Desde entonces, se han descrito otras coinfecciones graves por SARS-CoV-2 y Legionella. Además, los virus de la gripe pueden solaparse con la EL. El impacto de la infección dual suele empeorar el pronóstico de los pacientes. Algunos patógenos bacterianos y fúngicos oportunistas, como Pseudomonas, Stenotrophomonas, Candida o Aspergillus, también pueden encontrarse como microorganismos coinfectantes o superinfectantes. En casos de EL, los médicos deben considerar la posibilidad de infecciones por múltiples patógenos. Las tasas de mortalidad son más bajas que en el caso de la neumonía neumocócica. Esta característica es de gran importancia, ya que la LD siempre se ha asociado con una mayor mortalidad en pacientes con comorbilidades, pero las comorbilidades en realidad ocurren con menos frecuencia en pacientes con neumonía por Legionella que en pacientes con neumonía neumocócica. La mortalidad puede ser superior al 30% en pacientes ingresados ​​en la UCI con hipoxemia grave o síndrome de dificultad respiratoria aguda, y la terapia rápida y efectiva tiene un papel fundamental en el resultado. La edad superior a 50 años, las puntuaciones SOFA superiores a 6 y el retraso en la terapia antibiótica activa contra Legionella son predictores significativos de mortalidad a 30 días. Múltiples informes han documentado la asociación de LD, rabdomiólisis y lesión renal aguda (LRA). Andrea et al. informaron que casi el 80% de los adultos con LP desarrollaron LRA en una cohorte de 10 años de pacientes de la UCI, la mitad de los cuales requirieron terapia de reemplazo renal. La puntuación SOFA mediana fue de 6 y dos tercios requirieron agentes vasoactivos para el choque séptico. El inicio tardío del tratamiento para la LD conlleva peores resultados, y en algunas series ha más que duplicado la mortalidad en la UCI. Una estrategia de evaluación y tratamiento, con diagnóstico precoz y tratamiento oportuno desde el primer momento, es fundamental para un manejo óptimo.

Diagnóstico de la enfermedad del legionario

Dos métodos son de gran interés para el diagnóstico precoz de LD: la detección de antígenos en orina y el estudio molecular (reacción en cadena de la polimerasa: PCR) en muestras respiratorias. Las pruebas de antígenos en orina (UAT) representan el 70-80% de los casos diagnosticados en Europa y EE. UU., lo que las convierte en la prueba diagnóstica de primera línea para LD. El antígeno detectado es un componente de la estructura del LPS bacteriano, y la diversidad antigénica es la base para la identificación de los serogrupos Lp. Las UAT se han desarrollado para detectar LPS Lp1, que es identificable muy temprano en el curso de la enfermedad (de 1 a 3 días después del inicio de los síntomas) y puede persistir durante varias semanas o meses. El resultado de la UAT generalmente no está influenciado por el uso previo de antibióticos. Aunque se limita a Lp1, es la técnica de diagnóstico más rápida disponible (15-30 min) y, por lo tanto, permite la adaptación temprana de la terapia con antibióticos. Según dos metaanálisis, las pruebas de ablación con orina (UAT) presentan una sensibilidad moderada del 70-90 % y una especificidad cercana al 100 % para el diagnóstico de la EL causada por Lp1. Además, las UAT parecen tener una mayor rentabilidad diagnóstica en pacientes con neumonía más grave; en dos grandes brotes de Lp1 en España y Países Bajos, la sensibilidad de las UAT fue inferior al 50 % en pacientes con EL leve, pero superior al 85 % en pacientes con EL grave. La sensibilidad es menor en pacientes con EL nosocomial o en pacientes inmunodeprimidos, ya que es más probable que las infecciones en estas poblaciones sean causadas por cepas no Lp1 o por cepas Lp1 con un LPS menos reconocido por las pruebas comerciales. Estos datos sugieren que la EL podría estar infradiagnosticada cuando se utilizan únicamente las UAT. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) y la Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomiendan realizar la UAT para el antígeno de Legionella solo en adultos con NAC grave (es decir, pacientes con choque séptico, insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica o con tres criterios de gravedad menores) o cuando la NAC está asociada con un brote de Legionella o un viaje reciente. Esta política probablemente reduce el diagnóstico de la enfermedad del legionario leve. Además, el hecho de que la UAT no detecte Lp no perteneciente al serogrupo 1 puede llevar a una subestimación de la incidencia total de LD. Dos grandes estudios realizados en EE. UU. antes y después de la publicación de las directrices de la IDSA/ATS mostraron una tasa de positividad de la UAT similar del 1,5% y demostraron el beneficio de la antigenuria positiva en el manejo de pacientes que no ingresan en la UCI y no siempre reciben tratamiento probabilístico dirigido a Legionella. Según las directrices de la IDSA/ATS, la UAT debe utilizarse para evaluar la LD y en presencia de criterios no específicos comúnmente asociados con la LD, como la hiponatremia y la diarrea. Esta política puede mejorar la relación coste-beneficio de la UAT.

La detección de ADN de Legionella por PCR a partir de muestras del tracto respiratorio se ha utilizado cada vez más en los últimos 10 años [88, 89]. Este método tiene el potencial de detectar todas las especies conocidas de Legionella y todos los sgs (1-16) de Lp. Tiene buena especificidad y sensibilidad para la detección de Legionella spp, especialmente cuando se realiza en muestras del tracto respiratorio. Un metaanálisis de 2016 mostró sensibilidades y especificidades generales del 97,7% y el 98,6% para los fluidos broncoalveolares y del 96,8% y el 99,4% para los esputos. Por el contrario, las PCR de orina y suero tienen sensibilidades bajas, que van del 41% al 50% para el suero y del 14-70% para la orina, dependiendo del estudio, que son insuficientes para el diagnóstico. En formas extrapulmonares, la PCR se puede realizar en muestras localizadas (líquido pleural, biopsias, líquido articular, etc.). Se ha demostrado que la carga de ADN de Legionella en el pulmón se asocia con una puntuación de Fine más alta, ingresos más frecuentes en la UCI y una estancia hospitalaria más prolongada, y recientemente se ha demostrado que es mayor en pacientes con ventilación mecánica. Además, el mantenimiento de una PCR positiva a lo largo del tiempo puede estar asociado con el desarrollo de un absceso pulmonar o casos de EL persistente o de lenta resolución. Esto sugiere que la monitorización de los niveles de ADN a lo largo del tiempo puede ser una buena herramienta para rastrear la evolución de la infección.

Todos los métodos de prueba presentan deficiencias inherentes para la detección de Legionella. Varios estudios han comparado los resultados de la PCR en muestras respiratorias con los de la UAT. Los resultados de la PCR llevaron a la reclasificación del 18-30% de los casos sintomáticos de EL con una UAT previamente negativa; por el contrario, del 11 al 22% de los pacientes confirmados con Lp1 mediante UAT dieron negativo mediante PCR. Estos datos confirman que los métodos de PCR podrían implementarse de forma más sistemática para detectar otros serogrupos y especies de Legionella cuando se sospecha EL y la UAT es negativa. Para mejorar la tasa de diagnóstico, se debe implementar más de un método si la primera prueba es negativa.

El cultivo de muestras del tracto respiratorio inferior se considera el estándar de oro para el diagnóstico de LD. Si bien es una prueba muy exigente, ya que toma varios días y requiere un medio complejo para el crecimiento del patógeno, permite el diagnóstico de todas las cepas de Legionella spp. Los pacientes con infecciones más graves tienen concentraciones bacterianas mucho más altas en sus secreciones respiratorias. La disponibilidad de cepas permite la secuenciación del genoma completo (WGS) de Legionella, que es una herramienta importante para identificar la fuente de infección y para comprender las vías de transmisión y los mecanismos por los cuales surgen nuevos clones patógenos. Un estudio reciente destacó el papel de WGS en la herramienta de vigilancia de LD, ya que permite identificar linajes endémicos, nuevos clones y realizar análisis filogenéticos con fines epidemiológicos. La WGS sistemática de Lp también es una herramienta poderosa para el cribado de alto rendimiento de primera línea de la resistencia a los antibióticos antes de la validación fenotípica.

Terapia antimicrobiana y manejo del paciente

Existe consenso en que el diagnóstico clínico precoz (< 24 h) y el inicio rápido de la antibioticoterapia son cruciales para el manejo de la enfermedad y se asocian con mejores resultados (Tabla 1). La eficacia de la antibioticoterapia contra Legionella spp. depende de la capacidad del fármaco para concentrarse en los macrófagos alveolares, ya que los alvéolos son el principal foco de infección en la LD. La antibioticoterapia sistémica dirigida a Legionella debe incluirse en el régimen empírico para cualquier paciente con neumonía grave. De hecho, Falcone et al. informaron que el macrólido o la levofloxacina dentro de las 24 h posteriores al ingreso hospitalario protegieron contra el deterioro clínico y el ingreso en la UCI. Las dosis se resumen en la Tabla 2.

1. La terapia antibiótica temprana apropiada (dentro de las 24 horas posteriores al ingreso hospitalario y las 8 horas posteriores al ingreso en la UCI) se asocia con mejores resultados.

2. Utilice un agente bactericida con buena penetración pulmonar, activo contra todas las especies que causan infección humana y que alcanza altas concentraciones intracelulares. La levofloxacina intravenosa o la azitromicina son los agentes de elección para la LD grave. Los macrólidos más nuevos (claritromicina, espiramicina) son opciones alternativas.

3. Considere combinar levofloxacino y macrólidos si se requieren agentes vasoactivos, en pacientes inmunodeprimidos o en caso de fracaso de la monoterapia. Añadir rifampicina no parece mejorar los resultados, pero sí aumenta los eventos adversos. No se debe recomendar la terapia con CS.

4. La neumonía grave a menudo requiere más de 10 días de terapia y los huéspedes inmunodeprimidos requieren una duración mayor a 14 días.

5. La utilidad de la procalcitonina en pacientes con LD no está bien establecida

6. Considere la sobreinfección, el empiema (evaluación por ecografía pulmonar) y las causas de neumonía que no se resuelve si la resolución es tardía.

7. Alertar a las autoridades de salud pública para encontrar la fuente de contaminación o en el caso de casos nosocomiales

Tabla 2. Dosis recomendada para la enfermedad del legionario grave

En cuanto a la optimización del uso de antibióticos, la IDSA recomienda una fluoroquinolona o un macrólido como tratamiento de primera línea, ya que tienen una eficacia similar para reducir la mortalidad. Sin embargo, debe distinguirse entre la LD grave y la no grave. Solo se recomiendan tratamientos cortos para episodios no graves cuando se utiliza azitromicina oral. En pacientes graves, se recomienda la monoterapia intravenosa con fluoroquinolonas o nuevos macrólidos (azitromicina o claritromicina) o una terapia combinada de ambos. Los macrólidos distintos de la azitromicina son bacteriostáticos contra la Legionella y parecen ser menos eficaces que la azitromicina o la levofloxacina. La espiramicina se ha utilizado como alternativa en países donde la forma intravenosa de azitromicina no está disponible (para más detalles, remitimos al lector a las guías de tratamiento de la LD) o en caso de interacciones con ciclosporina. Con una tasa de mortalidad general del 25-30% entre los pacientes que requieren ventilación mecánica, sigue siendo controvertido si la terapia combinada o adyuvante beneficiaría a los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda.

En general, las infecciones secundarias a patógenos intracelulares responden más lentamente a los antibióticos. A pesar de un tratamiento temprano eficaz, la mejoría clínica no se observa antes de 5-7 días. Además, la LD requiere tratamientos más prolongados para asegurar la curación y prevenir recaídas. En pacientes inmunodeprimidos, se suele recomendar un tratamiento de 21 días. La utilidad de la procalcitonina en la LD no está bien establecida, ya que sus niveles no aumentan al mismo ritmo que en el caso de otros patógenos causantes de neumonía. En la LD grave, recomendamos antibióticos sistémicos y se debe considerar el cambio a terapia oral cuando el paciente no esté recibiendo fármacos vasoactivos, la insuficiencia respiratoria esté mejorando y pueda tolerar la vía oral. En episodios que no se resuelven, la ecografía pulmonar debe descartar empiema, en cuyo caso se requiere control del foco. El absceso pulmonar o la infección extrapulmonar son poco frecuentes, pero se debe considerar la sobreinfección bacteriana. La revisión sistemática y el metaanálisis de Kato et al. revelaron efectos superiores en términos de mortalidad y duración de la estancia hospitalaria en pacientes tratados con fluoroquinolonas en comparación con macrólidos. Sin embargo, un metaanálisis posterior de Jasper et al. no encontró diferencias en la mortalidad entre ambos grupos de tratamiento. Una revisión sistemática publicada recientemente, que comparó la administración de quinolonas con la de macrólidos en pacientes adultos con neumonía por Legionella, reveló que la respuesta clínica y la mortalidad fueron similares al comparar ambos tratamientos en la cohorte global, con una tasa de mortalidad del 7,4 %. Al agrupar los datos de los estudios con neumonía grave, la mortalidad con quinolonas solas fue estadísticamente superior a la de macrólidos solos (72,8 % frente a 30,8 %, p = 0,02). Otras complicaciones y la estancia hospitalaria fueron comparables. Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con cautela debido al pequeño tamaño de la muestra y a que se basan exclusivamente en estudios observacionales heterogéneos. Se requieren más investigaciones, en forma de ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda para abordar esta laguna en nuestro conocimiento.

El papel potencial de la terapia combinada también sigue siendo controvertido. Por un lado, Cunha et al. sugieren que una monoterapia bien seleccionada con azitromicina o una quinolona sigue siendo el tratamiento estándar de la LD, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Por otro lado, Chahin et al. recomiendan la administración de una terapia combinada de una quinolona más azitromicina en pacientes críticos con neumonía grave, especialmente en aquellos con comorbilidades significativas y en huéspedes inmunodeprimidos que son refractarios a los regímenes de monoterapia convencionales. En referencia a los tratamientos combinados, hace 25 años se recomendó la asociación de eritromicina más rifampicina para la neumonía grave por Legionella, en particular en pacientes con shock, en quienes logró una reducción significativa de la mortalidad, disminuyó los costos y acortó las estancias hospitalarias entre los sobrevivientes. Actualmente no se recomienda el uso de rifampicina (o doxiciclina) para la LD grave, dada la superioridad de los macrólidos más recientes (p. ej., azitromicina, claritromicina, roxitromicina y espiramicina) y las fluoroquinolonas, con una farmacocinética más favorable y menos eventos adversos. Por otro lado, en la neumonía no grave, la terapia combinada no ha demostrado su eficacia en comparación con la monoterapia. En pacientes de UCI, se puede considerar la terapia combinada de macrólidos y fluoroquinolonas en pacientes con shock, ya que se reportaron tasas de mortalidad más bajas en una pequeña cohorte de pacientes de UCI con fármacos vasoactivos que en pacientes tratados con monoterapia. Sin embargo, debido a la falta de resultados de ensayos clínicos, se requiere más investigación.

Como se mencionó anteriormente, la LD presenta una mayor tasa de mortalidad en individuos inmunodeprimidos y en aquellos que requieren ingreso en cuidados intensivos. Dado que las infecciones por Legionella inducen una intensa respuesta inflamatoria, la terapia con esteroides u otras terapias adyuvantes pueden ser alternativas atractivas. El papel de los corticosteroides como terapia adyuvante en la NAC es un tema de gran actualidad. Un metaanálisis reciente informó que los pacientes hospitalizados con NAC tratados con corticosteroides tenían menos probabilidades de requerir ventilación mecánica intravascular (VMNI), pero no se encontró asociación entre la terapia con corticosteroides y la mortalidad o el fracaso del tratamiento. El ensayo clínico aleatorizado ESCAPe, que evaluó la NAC grave, mostró que la administración prolongada de una dosis baja de metilprednisolona no redujo significativamente la mortalidad a los 60 días, pero es posible que el resultado no haya alcanzado la significación estadística simplemente debido a la finalización prematura del reclutamiento. Se carece de evidencia sobre la posible influencia del uso de corticosteroides como terapia adyuvante con esteroides para la LD grave. En un gran ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado, se demostró que la administración de hidrocortisona a pacientes con NAC grave por todas las causas reducía el riesgo de muerte al día 28. Aunque hubo una distribución similar de pacientes con LD grave entre los dos grupos (n = 22, 5,5% para la terapia con hidrocortisona frente a n = 27, 7,3% para placebo), el número de LD fue bajo; no se ha propuesto ninguna conclusión específica para la LD. Dado que la terapia previa con corticosteroides es un factor de riesgo importante para la LD grave, y el objetivo deben ser los macrófagos (en lugar de los linfocitos), su uso en pacientes con LD puede provocar progresión o recaída, por lo que su administración requiere gran precaución.

Los pacientes de la UCI con frecuencia requieren ventilación mecánica invasiva (VMI) y el uso de vasopresores para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la lesión renal aguda (LRA), lo que claramente empeora el resultado y el pronóstico. La prevalencia del SDRA grave que requiere intubación es alta, oscilando entre el 50% y el 80% en el entorno de la UCI. La mayoría de los pacientes desarrollan SDRA y neumonía multifocal. Se ha informado una alta tasa de fracaso del soporte no invasivo (ventilación con presión positiva binivel en la vía aérea o cánula nasal de alto flujo). En un estudio, dos tercios de los pacientes que recibieron una prueba de ventilación no invasiva finalmente requirieron VMI. Algunos pacientes con SDRA refractario deben ser considerados para la oxigenación por membrana extracorpórea venoso-venosa (ECMO). Una revisión de la experiencia de supervivencia con ECMO para LD grave en una cohorte relativamente grande arrojó una tasa de supervivencia superior al 70%, una proporción casi idéntica a la cifra (71%) informada por la Organización de Soporte Vital Extracorpóreo (ELSO). Una discusión sobre el manejo de las infecciones y la ECMO está fuera del alcance de este manuscrito, pero se han publicado detalles actualizados en otra parte. Las infecciones nosocomiales pueden prevenirse mediante una gestión ambiental adecuada en el entorno hospitalario, ya que las fuentes comunes de agua contaminada pueden generar brotes. La necesidad de realizar una evaluación microbiológica y el inicio de un tratamiento antibiótico empírico para Legionella spp. en todos los casos de NAC grave están bien establecidos en las guías actuales. No obstante, no se recomienda el tratamiento empírico de Legionella en el tratamiento inicial de la neumonía adquirida en el hospital, excepto en instituciones con episodios endémicos persistentes. No obstante, se ha demostrado que, en pacientes con Legionella, una fuente de infección nosocomial se asocia de forma independiente con un aumento de la mortalidad a los 30 días.

Pruebas de resistencia a los antibióticos y susceptibilidad a los antimicrobianos

Afortunadamente, la resistencia a los antibióticos aún no representa un problema para las infecciones por Legionella; esta bacteria es sensible a los antibióticos comúnmente utilizados en el tratamiento (macrólidos, fluoroquinolonas y rifampicina). Sin embargo, en muy raras ocasiones, se han reportado recaídas o recurrencias de la enfermedad de Lyme en pacientes tratados correctamente. La falta de directrices internacionales y herramientas comerciales limita la realización de pruebas sistemáticas de susceptibilidad a los antimicrobianos en Legionella; estas pruebas pueden recomendarse en contextos específicos, como infecciones de lenta resolución o que no se resuelven.

Varios estudios han demostrado la facilidad con la que se pueden seleccionar mutantes resistentes a los antibióticos in vitro y han identificado los mecanismos moleculares implicados. Por el contrario, la ausencia (o casi ausencia) de transmisión entre humanos y de portadores sanos descrita hasta la fecha no favorece la aparición de mutantes resistentes a Legionella in vivo. Hasta la fecha, solo se ha descrito una cepa clínica de Lp1 resistente a fluoroquinolonas en un contexto infeccioso, en 2014. En dicho informe, no estaba claro si el mutante resistente se seleccionó en el paciente durante el tratamiento antibiótico o si el paciente se infectó previamente por una cepa ambiental resistente. Se ha informado de la selección in vivo de mutaciones de resistencia a fluoroquinolonas en Lp en otros dos pacientes infectados, con una proporción creciente de copias mutantes durante la terapia con fluoroquinolonas, mediante secuenciación dirigida de nueva generación. La primera cepa Lp1 altamente resistente a macrólidos se aisló recientemente del sistema de agua de un hotel durante la investigación de un caso de EL. Dado que el paciente fue tratado con una fluoroquinolona, ​​la resistencia a macrólidos no afectó su evolución clínica. Más allá de la preocupación por los fracasos terapéuticos causados ​​por esta resistencia aún excepcional, esta detección plantea la cuestión de los factores ambientales que inducen la adquisición y la propagación de estas cepas resistentes. No obstante, esta descripción muestra el valor del cribado sistemático de la resistencia a los antimicrobianos tanto en entornos ambientales como clínicos mediante secuenciación del genoma completo (WGS), dado que la secuenciación de cepas bacterianas ha aumentado en los últimos años.

Áreas de investigación futura

La incidencia de la enfermedad de Lyme ha aumentado en muchos países en los últimos años. Esto se debe probablemente al constante desarrollo de los sistemas hídricos vinculados a las actividades humanas, que son factores importantes en la multiplicación de esta bacteria y constituyen potentes vectores. Además, ciertas condiciones meteorológicas, como el calor y las precipitaciones, se asocian con un aumento de la incidencia de la enfermedad. Por consiguiente, se necesitan estudios que investiguen nuevas fuentes de infección. Finalmente, el tabaquismo, la edad y la inmunosupresión son factores de riesgo importantes para la enfermedad de Lyme. También deben tenerse en cuenta el envejecimiento y el desarrollo de tratamientos inmunosupresores. A pesar de su creciente incidencia, la enfermedad de Lyme probablemente aún esté infradiagnosticada, especialmente en casos de infecciones por Lp no perteneciente al serogrupo 1 y L. non-pneumophila. Es necesario aumentar el uso de la PCR dirigida a Lp y L. non-pneumophila en pacientes con neumonía en UCI. A pesar de una terapia antibiótica bien administrada y la ausencia de resistencia a los antibióticos, el fracaso del tratamiento y la mortalidad en la UCI siguen siendo elevados. Existe una clara necesidad de ensayos clínicos aleatorizados en este contexto que comparen diferentes regímenes y terapias combinadas. Además, una respuesta inmunitaria desregulada con una fase proinflamatoria intensa e inmunoparálisis parece conducir a resultados clínicos desfavorables. Se necesitan más estudios que evalúen la respuesta inmunitaria en ensayos clínicos que identifiquen diferentes fenotipos inmunitarios para evaluar la utilidad del tratamiento personalizado como complemento a la terapia con antibióticos. También sería importante examinar los efectos de la hidrocortisona en los resultados de pacientes con enfermedad de Lyme grave.

Conclusión

En conclusión, como se mencionó previamente, numerosos factores influyen en la tasa de mortalidad por LD, incluyendo el ingreso en UCI, el estado inmunitario subyacente y el origen nosocomial de la infección. La respuesta inmunitaria del huésped (hiperinflamación o inmunoparálisis) también puede estar asociada con una mayor gravedad. Dado el aumento de la incidencia de LD, los estudios de biomarcadores específicos de gravedad pueden ser de gran interés. Los métodos de diagnóstico para LD han mejorado con el uso generalizado de UAT y el desarrollo de métodos de PCR que pueden detectar todas las especies de Legionella. El tratamiento se basa en macrólidos, quinolonas o una combinación de ambos, con una duración prolongada en casos graves. Se necesitan más estudios que comparen diferentes regímenes o evalúen terapias dirigidas al huésped. En casos graves, preferimos utilizar terapia sistémica prolongada con macrólidos más nuevos, levofloxacino o una combinación de ambos. También se justifican ensayos clínicos aleatorizados que comparen la seguridad y la eficacia de diferentes regímenes y terapias dirigidas al huésped en LD grave.