Enfermedades de la neurohipófisis

Introducción

La hormona antidiurética (ADH), o arginina vasopresina (AVP), es un nonapéptido que forma parte de una preprohormona, la AVP-neurofisina II, y el extremo C-terminal, copeptina, codificada por un único gen localizado en el cromosoma 20. Se sintetiza principalmente en las células magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Posteriormente se transporta a lo largo de los axones por la eminencia media hasta la hipófisis posterior o neurohipófisis, donde finalmente se transforma en hormona madura. La AVP se secreta por exocitosis de forma equimolar junto con la neurofisina II y la copeptina.

La AVP actúa sobre el receptor V ₂ , situado principalmente en la porción basal de las células de los túbulos colectores. La unión de la AVP sobre esos receptores induce la emigración a la superficie luminal de la acuaporina 2, proteína que forma canales permeables al agua que permiten la reabsorción pasiva de agua que pasa al intersticio de la médula, ya que este es hipertónico, y da lugar finalmente a la producción de orina concentrada. Los receptores V ₂ y la acuaporina 2 se hallan codificados por genes localizados en los cromosomas Xq28 y 12q13, respectivamente. La acción antidiurética de la AVP, junto con la sensación de sed y la consiguiente ingesta de agua, son esenciales para el mantenimiento de la osmolalidad y del volumen del compartimento hídrico, crucial para el funcionamiento celular adecuado. En ausencia de AVP, el túbulo colector es impermeable al agua y se excreta orina diluida.

La secreción de AVP está regulada principalmente por los osmorreceptores hipotalámicos y su gran sensibilidad hace que la osmolalidad plasmática (Osm _p ) se mantenga en un margen estrecho, ya que sus variaciones modifican la secreción y la concentración en el plasma de AVP. Los valores plasmáticos de AVP siempre deben interpretarse en función del valor de la Osm _p . Cuando la Osm _p es menor de 280 mOsm/kg, la secreción de AVP está inhibida (< 1 pg/mL) y la orina se diluye al máximo (50-100 mOsm/kg). Por el contrario, cuando la Osm _p supera aproximadamente 290 mOsm/kg, se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de AVP de alrededor 5-6 pg/mL, lo que produce una concentración urinaria máxima (generalmente 800-1.200 mOsm/kg). La secreción de AVP se estimula también por la náusea, déficit de glucocorticoides e hipoglucemia aguda, entre otros.

La ingesta de agua es el otro mecanismo básico para el mantenimiento de la tonicidad y del volumen de los líquidos corporales. La sensación de sed es un proceso complejo que está regulado por osmorreceptores hipotalámicos, en estrecha relación con la secreción de AVP. Esta sensación aparece en presencia de una Osm _p en torno a 290 mOsm/kg. Las reducciones del volumen plasmático y de la presión arterial desencadenan también la liberación de AVP a través de barorreceptores localizados en el seno carotídeo y en el arco aórtico. La secreción de AVP es pulsátil, sigue un ritmo circadiano y es mayor por la noche, lo que da lugar a una menor diuresis durante el sueño. La AVP tiene una semivida de 10-30 min debido a su degradación, en el hígado y los riñones, por una peptidasa N-terminal, la vasopresinasa.

Déficit de hormona arginina vasopresina: diabetes insípida central, craneal, neurógena, hipotalámica o neurohipofisaria

Concepto

El déficit de AVP, clásicamente llamado diabetes insípida (DI), es un cuadro que resulta de la alteración de la homeostasis del agua por disminución de la secreción de AVP. Se caracteriza por poliuria (diuresis en adultos superior a 50 mL/kg/día, aproximadamente 3,5 L/día; en niños, 100 mL/kg/día), junto con orina hipotónica (generalmente osmolalidad urinaria [Osm _o ] < 300 mOsm/kg). Se necesita una destrucción del 75%-90% de las neuronas magnocelulares del hipotálamo para que se produzca una DI definitiva; cuando la lesión afecta a la porción baja del tallo hipofisario o a la hipófisis posterior, puede producirse DI transitoria.

Etiología

Las causas más frecuentes de DI central son las traumáticas, que incluyen, en primer lugar, la cirugía de la región hipotalámico-hipofisaria y los traumatismos craneoencefálicos ( cuadro 1 ). Otras causas son los tumores de la región hipotalámica (principalmente los craneofaringiomas) y las metástasis de carcinomas. Los adenomas hipofisarios raramente producen DI de novo. Otras causas son las enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis, etc.).

Cuadro 1. Causas de diabetes insípida central

La DI gestacional ocurre durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo, se produce por un aumento (hasta 3-4 veces) del metabolismo de la AVP por la vasopresinasa placentaria y remite pocas semanas después del parto.

Después de la cirugía de la región hipotalámico-hipofisaria, la DI se instaura, en general, a las pocas horas o días, y puede ser transitoria o definitiva. Raramente ocurre una respuesta trifásica en la que, tras una DI inicial, aparece una fase transitoria de secreción inapropiada de ADH (SIADH) (aproximadamente de 2-3 semanas de duración) y finalmente se establece una DI definitiva. La DI idiopática constituye el 30%-50% de los casos; muchas veces es autoinmunitaria, con anticuerpos anticélulas productoras de AVP, puede asociarse a otras enfermedades autoinmunitarias y su diagnóstico se realiza por exclusión.

Las DI genéticas son raras, la mayoría tienen una herencia autosómica dominante y ocurren por mutaciones del gen de la preprohormona. La DI puede formar parte, también, del síndrome de Wolfram o DIDMOAD (del inglés diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness ), que asocia, además, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, y tiene una herencia autosómica recesiva. Existe también una forma con herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Cuadro clínico

La manifestación más importante de la DI es la poliuria, que se acompaña de nicturia y polidipsia adecuada al grado de poliuria. El cuadro suele ser de inicio brusco, con necesidad imperiosa de beber agua, de día y de noche, y preferencia por las bebidas frías. Puede existir enuresis, trastornos del sueño e irritabilidad. Suele detectarse en ocasiones una discreta elevación plasmática del sodio y de la Osm _p . No existe clínica de deshidratación ni de hipernatremia franca, salvo en los raros casos en que existe dificultad en el acceso al agua (p. ej., alteraciones del nivel de conciencia) o trastornos de la sensación de la sed (hipodipsia o adipsia).

Diagnóstico

El primer paso en el diagnóstico es confirmar la presencia de poliuria hipotónica. En la DI, la Osm _o es baja, inadecuada a la Osm _p . Estas alteraciones pueden observarse en condiciones basales, pero con frecuencia se precisa la prueba de restricción hídrica, también llamada de deshidratación o de la sed. En condiciones normales, la deshidratación produce un aumento de la Osm _p , que estimula la secreción de AVP con la adecuada reducción del aclaramiento de agua libre y una disminución de la diuresis con un aumento de la Osm _o , en general por encima de 700 mOsm/kg. La prueba se realiza en dos etapas. En primer lugar, se somete al paciente a una restricción total de líquidos, controlando su situación hemodinámica y el peso de enfermo (la pérdida no debe superar el 3%-5% inicial), así como el volumen de orina, la Osm _p y la Osm _o cada hora. La máxima concentración urinaria se alcanza, en general, entre las 4 y las 10 h, y entonces se interrumpe la restricción hídrica. Este primer paso diferencia al individuo normal y al paciente con polidipsia primaria, con un adecuado incremento de la Osm _o , del enfermo con DI central y nefrogénica, que no concentra la orina adecuadamente tras la deshidratación. A continuación, el segundo paso está diseñado para diferenciar la DI central de la DI nefrogénica. Para ello, se administra AVP s.c. (o 1-2 μg del análogo desmopresina [DDAVP]) y se determina el volumen urinario, la Osm _o 1 o 2 h después de esta inyección. En un individuo normal, la Osm _o no aumenta tras la AVP. En los pacientes con DI central completa, la Osm _o se mantiene por debajo de la plasmática y, tras la inyección de AVP, se incrementa en más de un 50%. En la DI central parcial, la Osm _o aumenta moderadamente con la deshidratación y se incrementa entre un 10% y un 50% después de la administración de AVP. En la DI nefrogénica se observa un incremento escaso de la Osm _o durante la prueba, que no se modifica apenas tras la administración de AVP exógena.

La prueba de la perfusión de solución salina hipertónica es una alternativa a la prueba de la sed cuando esta no es concluyente; es necesaria en pocos casos y los resultados de ambas exploraciones son comparables. Se infunde suero salino hipertónico al 5% a lo largo de 2 h, con cuantificación seriada de AVP en plasma. Los pacientes con DI central presentan una escasa elevación de la AVP en respuesta a la hipertonicidad. En los individuos normales, con polidipsia primaria y con DI nefrogénica, el incremento de AVP es el adecuado.

Dada la inestabilidad preanalítica y las dificultades metodológicas, se ha relegado el uso de la determinación directa de AVP plasmática. En los últimos años, se ha propuesto la medición de la copeptina en sangre, que es más estable y fácil de medir, y que distingue tanto la DI central como la nefrogénica.

La RM de la región hipotalámico-hipofisaria puede poner de manifiesto las causas tumorales e infiltrantes y, en los casos idiopáticos, la falta de imagen brillante de la neurohipófisis.

Diagnóstico diferencial

La DI central debe diferenciarse de otros cuadros que cursan con poliuria-polidipsia, como diuresis osmótica (p. ej., diabetes mellitus), DI nefrogénica y polidipsia primaria. Los datos clínicos y bioquímicos y, si fuese preciso, la prueba de restricción hídrica permiten excluir la poliuria por diuresis osmótica y por nefropatía, como disfunción tubular, fármacos y otras formas de DI nefrogénica. La polidipsia primaria se caracteriza por un trastorno primario en la excesiva ingesta de líquidos. Su forma dipsogénica ocurre por la presencia de una sed inapropiada causada por un defecto selectivo de la osmorregulación de la sed, de forma que, si bien existe una secreción normal de AVP, el umbral osmótico de la sensación de sed se halla anormalmente bajo. En ocasiones se produce por sarcoidosis o tuberculosis, y en otras es idiopática. Otro subtipo es la polidipsia psicógena o potomanía, debida a cuadros psiquiátricos. En estos casos, la ingesta de agua suele ser errática, oscilante y sin nicturia, y es frecuente la tendencia a la hiponatremia.

Tratamiento

Se basa en la administración del análogo sintético de la AVP, la 1-desamino-8- d -arginina-vasopresina o acetato de desmopresina (DDAVP), sin efecto presor, ya que actúa selectivamente sobre el receptor V ₂ , y cuya acción antidiurética se mantiene durante más de 8 h. Se puede administrar por vía s.c. o i.v., en una dosis de 1-2 μg cada 8-12 h, indicada tras cirugía o en pacientes inconscientes. La desmopresina, en general, se administra en forma de solución absorbible por la mucosa nasal: en gotas (solución 0,1 mg/mL), en una dosis inicial de 0,05-0,2 mL (5-20 μg), o en aerosol (1 pulverización = 10 μg), repartida en dos o tres aplicaciones diarias que se ajustan según la diuresis. Se puede administrar también en tabletas de 0,1 y 0,2 mg, dos o tres veces al día, o por vía sublingual liofilizada en dosis de entre 60 y 120 μg, dos o tres veces al día. El riesgo principal del tratamiento es la sobredosificación, que puede dar lugar a hiponatremia. Los pacientes con DI deben llevar un documento identificador para situaciones de urgencia.

Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

Concepto

El SIADH es un trastorno caracterizado por la secreción no fisiológica de ADH o AVP. En ocasiones, las concentraciones plasmáticas de AVP son bajas o indetectables, por lo que también se denomina síndrome de antidiuresis inadecuada.

Etiología

Las causas del SIADH son múltiples y se agrupan en cinco categorías: tumores que producen AVP de forma ectópica, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar, fármacos (bien por estimulación directa de la liberación de AVP o bien al aumentar su acción) y algunas formas idiopáticas ( cuadro 2 ). En algunos casos raros se ha descrito la mutación activadora del gen del receptor V ₂ , que da lugar a una apertura mantenida de los canales de agua (síndrome nefrogénico de antidiuresis inadecuada, SIAD). Esta entidad cumple estrictamente los criterios de SIADH, pero cursa con concentraciones plasmáticas de AVP indetectables.

Cuadro 2. Causas del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

En la mayor parte de los casos, el SIADH es transitorio, pero en otros es permanente y puede requerir un tratamiento prolongado. La hospitalización puede contribuir al agravamiento de una hiponatremia leve previamente inadvertida. En este contexto, deben considerarse factores precipitantes, como el empleo poco riguroso de soluciones hipotónicas (especialmente en el período postoperatorio), la presencia de dolor, náuseas y vómitos, y el uso de fármacos que puedan incrementar la secreción de AVP o potenciar su acción. Además, estos factores a menudo coexisten en un mismo paciente, lo que complica su diagnóstico y tratamiento.

Fisiopatología

La AVP secretada en exceso interacciona con su receptor específico V ₂ en el túbulo colector, que genera acuaporina 2 con un aumento en la permeabilidad al agua, reabsorción de esta y excreción de una orina concentrada. En el SIADH, el trastorno primario es el incremento inadecuado de AVP con disminución de la excreción de agua libre. La ingesta o el aporte excesivo de agua pueden poner de manifiesto o agravar el síndrome. El SIADH es la causa más frecuente de los cuadros de hiponatremia euvolémica y representa alrededor de un tercio de las causas de estos.

Cuadro clínico

La clínica deriva de la presencia de hiponatremia y conlleva un aumento de la morbimortalidad que depende tanto de la magnitud de la hiponatremia como de la velocidad de su instauración. Las manifestaciones clínicas son principalmente neurológicas y reflejan el edema cerebral que ocurre en la situación de hipoosmolalidad plasmática por el desplazamiento del agua del espacio extracelular al compartimento celular en una estructura rígida como el cráneo. El cuadro suele aparecer en las situaciones de hiponatremia aguda que se desarrolla en menos de 48 h, período en el que no se han establecido todavía los mecanismos de adaptación de la hiponatremia. Por el contrario, si el establecimiento de la hiponatremia es lento, aparecen mecanismos de adaptación cerebral que evitan la sintomatología aguda y condicionan una clínica menos llamativa. Otros factores que agravan el cuadro son la edad (más grave en niños), el sexo (más grave en la mujer en edad fértil) o la presencia de lesiones expansivas cerebrales. Si la hiponatremia es grave (en general < 120 mEq/L), puede aparecer una encefalopatía hiponatrémica con manifestaciones clínicas propias del edema cerebral: disminución del nivel de conciencia, estupor, coma, insuficiencia respiratoria, convulsiones y, finalmente, herniación del tronco encefálico, parada respiratoria y muerte. Si la hiponatremia es moderada, aparecen cefalea, anorexia, náuseas, vómitos y un cuadro confusional con bradipsiquia, agitación, desorientación y somnolencia. En las hiponatremias leves, anteriormente consideradas asintomáticas, puede haber una clínica sutil, con déficit de atención, alteraciones de la memoria y de la capacidad cognitiva, así como inestabilidad en la marcha, que puede causar caídas y fracturas.

Diagnóstico

Pese a su elevada prevalencia, el SIADH permanece con frecuencia infradiagnosticado. El dato más característico es la hiponatremia. Existe hipoosmolalidad plasmática (< 275 mOsm/kg) y Osm _o, marcador subrogado de la acción de la AVP, elevada, generalmente superior a 100 mOsm/kg. La excreción urinaria de sodio suele hallarse por encima de 40 mmol/L, en situación de aporte normal de sodio. A ello contribuye también el incremento del factor natriurético atrial. El eje renina-aldosterona está adecuadamente inhibido. Existe una expansión discreta de volumen e incremento del agua corporal total que no se aprecian clínicamente y no aparecen edemas. Para el diagnóstico de certeza se deben excluir otros cuadros responsables de hiponatremia, tanto los que cursan con hipovolemia como aquellos en que existe hipervolemia, en que aparece una disminución del volumen circulante eficaz (insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática con ascitis, síndrome nefrótico). El diagnóstico del SIADH es inicialmente sindrómico y obliga a descartar también otras situaciones, como insuficiencia suprarrenal, hipofunción tiroidea grave y la administración reciente de diuréticos. La función renal es normal ( cuadro 3 ).

Cuadro 3. Criterios diagnósticos del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es la corrección de la hiponatremia. Para prevenir la encefalopatía hiponatrémica debe evitarse el descenso rápido de la natremia. Igualmente, debe vigilarse la corrección excesivamente rápida de la hiponatremia, con el fin de impedir el síndrome de desmielinización osmótica (SDO).

En las situaciones graves, el tratamiento debe preceder a la evaluación diagnóstica. El suero salino hipertónico al 3% es el tratamiento de elección. La velocidad de infusión no debe incrementar la natremia más de 8-10 mEq/L las primeras 24 h y no más de 18 mEq/L las primeras 48 h, con el fin de evitar el SDO, especialmente si existen factores predisponentes, como hipopotasemia, alcoholismo, malnutrición o hepatopatía. En los estados que cursan con Osm _o muy elevada (> 350 mOsm/kg) es útil añadir furosemida, que incrementa el aclaramiento de agua libre, aunque su efecto es de escasa duración. Si la sintomatología es moderada o leve, se debe indicar la restricción hídrica (inicialmente, 500-1.000 mL/día), en función de la Osm _o . Esta medida con frecuencia es de efectos limitados, inefectiva (especialmente, si Osm _o > 500 mOsm/kg) y de difícil adherencia a largo plazo debido a la presencia de sed.

Otro tratamiento que se ha utilizado es la demeclociclina, aunque su nefrotoxicidad limita su empleo. La urea, que induce una diuresis osmótica, es también de uso escaso por su mala palatabilidad. El aporte de sodio por vía oral representa un aporte de solutos a la orina con la consiguiente natriuresis y el incremento en la eliminación de agua. En la última década se ha introducido el uso de los vaptanes (tolvaptán por vía oral y conivaptán para uso parenteral), antagonistas de la AVP, que producen un bloqueo de su receptor y una acuaresis sin excreción acompañante de electrólitos por la orina. Se ha demostrado su eficacia y seguridad en hiponatremias leves y moderadas (≥ 120 mEq/L). El inicio del tratamiento se realiza en régimen hospitalario para una monitorización estrecha de la natremia. El tratamiento etiológico o la desaparición de la causa son los únicos tratamientos definitivos del SIADH.