Síndrome cardiorrenal: diagnóstico clínico, mecanismos moleculares y estrategias terapéuticas

Como el corazón y los riñones están estrechamente conectados por el sistema circulatorio, la disfunción primaria de cualquiera de los órganos suele conducir a una disfunción secundaria o daño al otro órgano. Estas interacciones desempeñan un papel importante en la patogénesis de una entidad clínica denominada síndrome cardiorrenal (SRC). La fisiopatología del SRC es compleja e involucra múltiples sistemas corporales. En estudios iniciales, el SRC se clasificó en cinco subtipos según los órganos asociados con el círculo vicioso y la agudeza y cronicidad del SRC. Cada vez hay más evidencia que muestra que el SRC se asocia con una variedad de mecanismos patológicos, como la hemodinámica, los cambios neurohormonales, la hipervolemia, la hipertensión, la hiperuremia y la hiperuricemia. En esta revisión, resumimos la clasificación y los biomarcadores diagnósticos actualmente disponibles del SRC. Destacamos la patogénesis molecular recientemente revelada del SCR, como el estrés oxidativo y la inflamación, la hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la vía de señalización Wnt/β-catenina desadaptativa y la vía de señalización profibrótica TGF‒β1/Smad, así como otras patogénesis, como la disbiosis de la microbiota intestinal y la desregulación de los ARN no codificantes. El abordaje de estas vías de señalización asociadas al SCR presenta un nuevo potencial terapéutico para el tratamiento del SCR. Además, se resumen diversos fármacos químicos, productos naturales, terapias complementarias, bloqueadores y agonistas que protegen contra el SCR. Dado que los mecanismos moleculares del SCR aún no se han dilucidado, ninguna intervención ha demostrado ser eficaz en su tratamiento. Se necesitan urgentemente terapias farmacológicas diseñadas para bloquear el SCR. Esta revisión presenta una vía terapéutica crucial para el SCR y, al mismo tiempo, destaca los desafíos y las oportunidades para descubrir nuevas estrategias de tratamiento para el SCR.

Introducción

Como el corazón y los riñones están conectados estrechamente por el sistema circulatorio, la disfunción primaria de cualquiera de los órganos suele conducir a una disfunción secundaria o daño al otro órgano. Estas interacciones potencialmente desempeñan un papel en la patogénesis de una entidad clínica denominada síndrome cardiorrenal (CRS). El CRS conduce a un amplio espectro de enfermedades agudas y crónicas, como la insuficiencia cardíaca aguda (ICA), la lesión renal aguda (LRA), la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y la enfermedad renal crónica (ERC). El CRS se asocia con una alta morbilidad y mortalidad en los pacientes. El CRS representa aproximadamente el 33% de los ingresos por insuficiencia cardíaca aguda descompensada, y los pacientes con congestión continua al alta tienen altas tasas de eventos a los 30 días. Más del 60% de los pacientes ingresados ​​por insuficiencia cardíaca aguda descompensada padecen ERC. La ERC, a su vez, es uno de los factores de riesgo más importantes para la mortalidad y la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Además, incluso una ligera disminución de la función renal se relaciona con una alta tasa de mortalidad en pacientes con ECV. El último informe reveló que los adultos de mediana edad y mayores con diabetes tipo 1 experimentaron un mayor riesgo de CRS que aquellos con diabetes tipo 2. Con base en la agudeza y cronicidad de la enfermedad, el CRS se clasifica sistemáticamente en 5 categorías diferentes para proporcionar una estrategia más precisa para el diagnóstico clínico. Los médicos a menudo experimentan desafíos diagnósticos y terapéuticos en el manejo del paciente debido a los mecanismos fisiopatológicos enigmáticos, la falta de herramientas de diagnóstico clínico y los sesgos individuales. Sin embargo, los biomarcadores proporcionan un diagnóstico temprano de CRS para un tratamiento oportuno. Los biomarcadores se pueden clasificar como marcadores funcionales cardíacos (péptidos natriuréticos) o marcadores funcionales renales (creatinina y cistatina C). Esta revisión presenta el diagnóstico clínico, destaca el mecanismo molecular subyacente reciente y analiza los enfoques de tratamiento para el CRS.

Los mecanismos subyacentes reportados para el CRS se asocian con congestión venosa, llenado arterial insuficiente, hemodinámica, activación neurohormonal, estrés oxidativo e inflamación, y función endotelial aberrante. Esta revisión resume los biomarcadores diagnósticos y los mecanismos moleculares subyacentes, como un inhibidor hiperactivo de la señalización kappa B (IκB)/factor nuclear kappa B (NF-κB), señalización alterada de la proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch (Keap1)/factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) hiperactivo, vías de señalización maladaptativas de Wnt/β-catenina y factor de crecimiento transformante profibrótico beta 1 (TGF-β1)/madres pequeñas contra decapentapléjico (Smad), así como disbiosis de la microbiota intestinal y desregulación de ARN no codificantes, del CRS. Además, se presentan tratamientos para la RSC que incluyen el uso de fármacos químicos, productos naturales y terapias complementarias. Estas vías de señalización deberían considerarse como posibles enfoques terapéuticos para el tratamiento de la RSC.

Clasificación clínica y diagnóstico del SCR

Clasificación del SCR

En 2004, el Grupo de Trabajo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre propuso la definición inicial del SCR. Esta definición se describió como una enfermedad en la que los riñones interactúan con el corazón, lo que resulta en un aumento del volumen circulatorio, el deterioro de la insuficiencia cardíaca y el desarrollo y la progresión de la enfermedad. La Iniciativa de Calidad de la Diálisis Aguda introdujo un enfoque de consenso que divide el SCR en dos grupos principales para comprender mejor los síntomas clínicos, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad: síndromes cardiorrenales y renocardiacos. Más específicamente, esta clasificación se categorizó en cinco subtipos según la gravedad de la enfermedad y la afectación progresiva de múltiples sistemas orgánicos (Tabla 1).

Biomarcadores diagnósticos del SCR

El SCR es una enfermedad típica en la que la disfunción aguda o crónica de un órgano induce daño agudo o crónico en otro. Los biomarcadores disponibles que se estudian y utilizan actualmente para diagnosticar el SCR son combinaciones de marcadores de IRA o ERC e ICA o ICC, también conocidos como enfoques multimarcadores. Por lo tanto, los biomarcadores utilizados se clasifican en diferentes subtipos según la naturaleza aguda o crónica de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal.

En los ensayos CRS1 y CRS3, que combinan IRA e ICA, se combinan biomarcadores tradicionales de IRA, como la creatinina, la molécula de lesión renal 1 (KIM-1), la N-acetil-β-D-glucosaminidasa y la interleucina (IL)-18, así como nuevos biomarcadores renales, como la cistatina C y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL), con biomarcadores cardíacos tradicionales, como la troponina T cardíaca, el péptido natriurético cerebral, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la mieloperoxidasa y la proadrenomedulina de la región media, así como nuevos biomarcadores cardíacos, como la galectina-3, para el diagnóstico. Además, el desarrollo de un nomograma para predecir la CRS3 en pacientes con IRA mejora la predicción temprana del riesgo y el manejo del paciente. Biomarcadores tradicionales y novedosos para la ERC, como creatinina, microalbuminuria, cistatina C, proteína C reactiva, homocisteína, ácido úrico, urotensina II y aldosterona, se han combinado con biomarcadores cardíacos, como el péptido natriurético tipo B, NT-proBNP, proteína C reactiva y supresión soluble de tumorigénesis-2 (ST2), para construir un sistema de biomarcadores para CRS2 y CRS4. Además, el diagnóstico de CRS5 también se basa en la combinación de biomarcadores cardíacos como el péptido natriurético tipo B, proteína C reactiva, procalcitonina y ST2 y biomarcadores renales como creatinina, NGAL, IL-18, KIM-1 y N-acetil-β-D-glucosaminidasa. El último análisis reveló una correlación negativa entre el riesgo de CRS y el índice proteína C reactiva-albúmina-linfocito. Este índice podría ser un predictor independiente de CRS, superando a los biomarcadores inflamatorios clásicos. Evidencia reciente ha demostrado que el N-óxido de trimetilamina (TMAO) es un factor de riesgo independiente para la ECV y la mortalidad por cualquier causa. Además, se ha demostrado que el TMAO es un mediador de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con ERC. Asimismo, los niveles séricos elevados de TMAO son un factor de riesgo independiente de eventos de hospitalización en pacientes en hemodiálisis. También se han utilizado técnicas proteómicas para identificar nuevos biomarcadores, como los receptores específicos del producto de glicosilación avanzada, la periostina y la caveolina-1, para la detección temprana del CRS. Debido a las limitaciones de los biomarcadores combinados, en el futuro se deben identificar nuevos biomarcadores más precisos para ayudar en el diagnóstico clínico del SCR.

El mecanismo molecular subyacente del SCR

Estudios previos sobre los mecanismos subyacentes del SCR se han centrado principalmente en la hemodinámica, el llenado arterial insuficiente, la congestión venosa, la disfunción endotelial, la inflamación y la activación neurohormonal. Esta revisión destaca nuevos mecanismos moleculares patogénicos del SCR, como la activación del estrés oxidativo, la inflamación, el SRAA, la vía de señalización desadaptativa Wnt/β-catenina y la vía de señalización profibrótica TGF-β1/Smad, y proporciona nuevos conocimientos sobre otros mecanismos moleculares, como la disbiosis de la microbiota intestinal y la desregulación de los ARN no codificantes, en el SCR (Figs. 1-4 y Tabla 2).

Estrés oxidativo e inflamación en la RSC

El estrés oxidativo y la inflamación están conectados de forma independiente, ya que forman un círculo vicioso en el que el estrés oxidativo desencadena la inflamación a través de diversos mecanismos moleculares subyacentes, como la activación de NF-κB, que resulta en la activación y el reclutamiento de células inmunitarias (Fig. 1). La inflamación, a su vez, desencadena el estrés oxidativo mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno y halógeno derivadas de células residentes activadas y leucocitos. Como resultado, estos procesos aceleran las lesiones orgánicas al inducir apoptosis, necrosis y fibrosis [32]. En condiciones fisiológicas, el estrés oxidativo aumenta los niveles de antioxidantes, enzimas citoprotectoras y proteínas para reducir el daño orgánico. Este proceso es desencadenado por la activación de Nrf2, que modula la actividad basal y la inducción coordinada de la expresión de numerosos genes que codifican una gran variedad de enzimas antioxidantes y desintoxicantes de fase 2, así como proteínas asociadas, como la hemooxigenasa-1 (HO-1), la catalasa, la superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD), la subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa (GCLC), la subunidad modificadora de la glutamato-cisteína ligasa (GCLM) y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) (Fig. 1). Diversas evidencias sugieren que el estrés oxidativo y la inflamación desempeñan un papel esencial en la patogénesis y la progresión del CRS.

Estrés oxidativo e inflamación en CRS1

CRS1 indica un estado en el que se produce IRA en el contexto de ICA. La activación de la vía proinflamatoria IκB/NF-κB desempeña un papel crucial en el estrés oxidativo y la inflamación. NF-κB p65, un importante factor de transcripción, puede transcribir una amplia gama de genes diana dependientes, como la 12-lipoxigenasa (12-LOX), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), p22phox, p47phox y gp91phox (Fig. 1). Cho et al. establecieron un modelo de rata con CRS mediante infarto de miocardio (IM) mediante la ligadura de la arteria coronaria izquierda, una dieta baja en sal e inyección de furosemida. El modelo presentó un aumento en el número de monocitos ED-1+ del receptor de quimiocina CC 2+ en sangre periférica, acompañado de un aumento en el número de macrófagos ED-1+ y una mayor expresión de NF-κB p65 en los riñones de ratas modelo de IM, lo que indica la activación de la inflamación en CRS1. Además, la expresión intrarrenal de ARNm de IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) está aumentada en ratas de IM. Una publicación reciente reveló que el sistema circulatorio y los riñones de ratones con CRS1 presentaron niveles elevados de las proteínas NF-κB fosforiladas, lo que se acompañó de una mayor expresión de las proteínas MCP-1 y TNF-α.

La insuficiencia cardíaca aguda inducida por isoproterenol constituye un modelo reversible útil de CRS1. Johnson et al. observaron un aumento en la expresión del ARNm de NGAL, HO-1, IL-6 y MCP-1, acompañado de una disminución de los niveles de glutatión intrarrenal y un aumento de los niveles de malondialdehído (MDA) en el tejido renal de ratones con CRS1. Además, se observó un aumento de la expresión de las proteínas MCP-1, IL-6 y HO-1 en el tejido cardíaco de ratones con insuficiencia cardíaca aguda inducida por isoproterenol. Asimismo, las células endoteliales glomerulares renales humanas inducidas por angiotensina II (Ang II) mostraron una expresión sobreexpresada de las proteínas fosforiladas NF-κB, MCP-1, TNF-α, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y molécula de adhesión intercelular vascular-1 (VCAM-1). En conjunto, la activación de NF-κB y el deterioro de las vías de señalización de Nrf2 se asocian con CRS1.

Estrés oxidativo e inflamación en CRS2

La CRS2 es una forma progresiva de enfermedad renal crónica (ERC) resultante de una disfunción cardíaca crónica. Deng et al. establecieron la CRS2 en ratas mediante ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda combinada con nefrectomía 5/6 (NX). Este modelo mostró niveles elevados de la quinasa 1 regulada por señales de apoptosis fosforilada y de NF-κB en los tejidos de ratas con CRS y fibroblastos/miocitos cardíacos de ratas neonatales. La inflamación crónica participa en la remodelación renal crónica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los modelos animales con CRS2 presentaron un mayor número de células inmunitarias CD3+ y CD68+, junto con fibrosis intersticial grave en los tejidos renales. Además, se observaron niveles alterados de glutatión en ratones transgénicos con miocardiopatía dilatada. En general, la vía de señalización hiperactiva de NF-κB participa en la progresión de la CRS2.

Estrés oxidativo e inflamación en CRS3

La CRS3 se caracteriza por la LRA como precursora de la ECV posterior. Se ha demostrado que el estrés oxidativo está involucrado en la fisiopatología de la CRS3. Ratones con CRS3 inducida por lesión por isquemia-reperfusión (IRI) renal unilateral presentaron un peso reducido del riñón izquierdo y deterioro de la función renal, junto con un aumento de la expresión de la proteína iNOS intrarrenal. Además, Caio-Silva et al. informaron aumentos en la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y en las actividades de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NOX) y la óxido nítrico sintasa en los corazones de ratones con remodelado cardíaco inducido por IRI renal unilateral. En resumen, la vía de señalización hiperactiva de NF-κB se ha implicado en la CRS3.

Estrés oxidativo e inflamación en CRS4

La CRS4, asociada con altas tasas de morbilidad y mortalidad, se ha convertido en un problema clínico a nivel mundial. Una publicación reciente reveló cambios en los niveles de mediadores inflamatorios como el TNF-α, la IL-6 y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-us) en 129 adultos, lo que sugiere que estos factores inflamatorios se asocian con el riesgo cardiorrenal relacionado con el estilo de vida. Además, la expresión de la proteína del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) se redujo significativamente en el ventrículo izquierdo de ratas NX. Por lo tanto, el estrés oxidativo y la inflamación están implicados en la CRS4.

Estrés oxidativo e inflamación en CRS5

Hasta la fecha, pocas publicaciones han documentado la activación del estrés oxidativo y la inflamación en CRS5. Liu et al. informaron aumentos en los niveles de IL-1, IL-6 y TNF-α y una disminución en los niveles de IL-10 en suero y corazón, pero un aumento en los niveles cardíacos de ROS, SOD, glutatión peroxidasa y MDA en ratones con CRS5 inducido por lipopolisacáridos.

Estrés oxidativo e inflamación en pacientes con SCR no categorizado

Los estudios mencionados informaron sobre el SCR según la clasificación de cinco tipos. El estrés oxidativo y la inflamación en pacientes con SCR descritos en algunas publicaciones no revelaron un subtipo específico. Las observaciones clínicas revelaron que los niveles de pentraxina 3, PCR-as y TNF-α fueron mayores en pacientes con ERC y ECV que en aquellos sin ECV. Un estudio reciente reveló que la función renal disminuye, la albuminuria y el cociente albúmina/creatinina en orina aumentan, NF-κB, NOX2 y NOX4 se regulan al alza, y los productos génicos diana de Nrf2, MnSOD y catalasa, se regulan a la baja en el tejido renal de ratas Dahl sensibles a la sal con enfermedad cardiorrenal no diabética inducida por una dieta alta en sal. Chua et al. demostraron que las ratas con SCR inducida por NX y doxorrubicina presentan una fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja y un mayor tamaño de la cámara ventricular izquierda. El miocardio ventricular izquierdo de ratas con RSC mostró una mayor expresión de proteínas asociadas a la inflamación, como TNF-α, NF-κB, metaloproteinasa de matriz (MMP)-2, MMP-9 e IL-1β, y proteínas asociadas al estrés oxidativo, como NOX1, NOX2, NOX4 y sus proteínas oxidadas. Además, las células H9c2 tratadas con doxorrubicina/p-cresol presentaron una mayor expresión de proteínas asociadas al estrés oxidativo, como NOX1, NOX2 y sus proteínas oxidadas. El mismo grupo de investigación demostró además que las ratas con RSC inducida por NX y doxorrubicina presentaron deterioro de la función renal. Los tejidos renales de ratas con RSC presentaron una mayor expresión de proteínas asociadas a la inflamación, incluyendo TNF-α, NF-κB, MMP-9 e iNOS. La expresión de estas proteínas se reguló tras la activación, y las células T normales expresaron y presumiblemente secretaron proteínas asociadas al estrés oxidativo, como NOX1, NOX2, NOX4 y sus proteínas oxidadas. Además, se observó una mayor expresión de iNOS en ratas con IM. Además, Savira et al. observaron que la expresión proteica de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1, las quinasas de proteína activadas por mitógenos y NF-κB se incrementó con el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresol. Además, Yang et al. informaron que la administración de NX y doxorrubicina infraperitoneal sobrerregulaba la expresión proteica de NOX4, p22phox, p47phox y gp91phox en ratas con RSC. Además, se observó una mayor expresión de MCP-1 en modelos animales de RSC.

La evidencia acumulada indica que la alteración de Nrf2 está implicada en la RSC. Liu et al. observaron una disminución en la expresión del ARNm de Nrf2 y GCLC tanto en ratas como en fibroblastos cardíacos tratados con Ang II. Además, las ratas con RSC presentaron un aumento en la expresión del ARNm cardíaco de IL-1β, IL-6 e interferón-γ, así como un aumento en los niveles de MDA, pero una disminución en los niveles de SOD y glutatión. En resumen, la hiperactividad de NF-κB y la alteración de las vías de señalización de Nrf2 están implicadas en la RSC.

Vía de señalización TGF-β1/Smad en el SCR

La vía de señalización TGF-β1/Smad se ha identificado como un mediador central de la fibrosis multiorgánica (Fig. 1). Específicamente, contribuye de manera crucial al inicio y desarrollo de la patogénesis de la RSC. La activación de Smad3 se ha investigado en varias publicaciones. Yang et al. informaron un aumento de los niveles de las proteínas TGF-β y Smad3 fosforilada en el miocardio ventricular izquierdo y los tejidos renales de ratas con RSC inducida por doxorrubicina y NX alimentadas con una dieta rica en proteínas. Publicaciones previas han demostrado un aumento de la expresión de la proteína TGF-β con una regulación negativa de la expresión de Smad1/5 en el miocardio ventricular izquierdo, y la expresión de las proteínas TGF-β y Smad3 se reguló positivamente en los tejidos renales de ratas con RSC inducida por NX y doxorrubicina. Además, Sheu et al. Se estableció un modelo de cerdo en miniatura con RSC con isquemia ventricular izquierda mediada mediante la aplicación de un constrictor ameroide sobre la arteria reductora anterior izquierda media y cirugía para la enfermedad renal crónica (ERC) mediante nefrectomía derecha con ligadura parcial de la arteriola renal izquierda. Se observaron niveles elevados de expresión de las proteínas TGF-β y Smad3 en el miocardio ventricular izquierdo del modelo.

También se ha informado sobre la sobreexpresión de Smad2 en individuos con CRS. Savira et al. informaron que las ratas MI tratadas con NX exhibieron cambios absolutos en el acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo y el grosor de la pared posterior. Estos cambios fueron acompañados por un aumento del área transversal del miocito; fibrosis intersticial cardíaca y renal; el aumento de la expresión de las proteínas colágeno I, colágeno III y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2 en los tejidos cardíacos, así como la regulación positiva de colágeno I, colágeno IV, KIM-1 y Smad2 fosforilada en los tejidos renales. Lekawanvijit et al. informaron niveles elevados de las proteínas TGF-β y Smad2 fosforilada en los tejidos renales de ratas MI. Zhang et al. sugirieron que TGF-β aumentó la expresión de catepsina S y catepsina K, pero disminuyó la expresión de catepsina B y catepsina L. Sin embargo, una deficiencia de catepsina S y catepsina K disminuyó la activación de Smad2/3 y la producción de matriz extracelular. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición dirigida de la vía de señalización TGF-β1/Smad es un posible enfoque terapéutico para el tratamiento del CRS.

Vía de señalización Wnt/β-catenina en el SCR

La vía Wnt/β-catenina es una vía de señalización del desarrollo conservada que afecta críticamente la modulación del desarrollo tisular y la homeostasis. Una vez activada por Wnt, la β-catenina se estabiliza y entra al núcleo, donde se une a la familia de factores de transcripción factor de célula T/factor de unión al potenciador linfoide y posteriormente forma un complejo reclutando al coactivador transcripcional proteína de unión al elemento de respuesta al adenosín monofosfato cíclico para transactivar sus genes diana, como Twist, Snail1 y las metaloproteinasas de matriz 7 (Fig. 2).

Zhao et al. informaron que ratones con constricción aórtica transversa (CAT) exhibieron hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación, fibrosis severa y deterioro de la función cardíaca. Estos efectos se acompañan de la regulación positiva de los ligandos de Wnt, la activación de β-catenina y un sistema renina-angiotensina (SRA) hiperactivo. Experimentos in vitro mostraron que Wnt3a mediaba la activación del SRA en cardiomiocitos primarios y fibroblastos cardíacos. La CAT conduce a proteinuria y fibrosis renal, acompañada de la regulación negativa intrarrenal de klotho y la activación de β-catenina. El tratamiento con ICG-001 o losartán atenuó el deterioro cardíaco, mejoró la función cardíaca y mitigó el daño renal. Las células HKC-8 tratadas con suero de ratones CAT presentaron activación de β-catenina y lesión de células tubulares. Además, un estudio in vitro sugirió que el TNF-α inhibió klotho, provocó la activación de β-catenina y condujo a lesiones de células tubulares. Además, el mismo grupo de investigación demostró que la hipertrofia cardíaca y la lesión renal se acompañaban de la activación de Wnt/β-catenina en ratas NX. Sin embargo, el tratamiento con ICG-001 inhibió la expresión intrarrenal inducida por NX de las proteínas fibronectina y podocalixina, así como de los biomarcadores hipertróficos β y α-actina de la cadena pesada de miosina, y mejoró la hipertrofia cardíaca.

Cai et al. demostraron que, en ratones con CRS3, el potencial de membrana mitocondrial era inestable, la producción mitocondrial de ROS estaba aumentada, la actividad del complejo respiratorio mitocondrial estaba disminuida y la tasa de consumo de oxígeno en cardiomiocitos de ratón estaba reducida. Resultados adicionales revelaron morfología mitocondrial aberrante, dinámica y tasas de apertura de poros de transición de permeabilidad en cardiomiocitos de ratón. En ratones, la ablación específica de cardiomiocitos de FUN14 domain-containing 1 (FUNDC1) condujo a trastornos de la homeostasis mitocondrial y el rendimiento miocárdico. Además, los ratones con CRS3 presentaron niveles elevados de β-catenina fosforilada y una translocación nuclear reducida de β-catenina, disminuyendo así la mitofagia inducida por FUNDC1. Además, Chen et al. Se observó que las ratas con CRS inducida por NX y doxorrubicina exhibieron una función renal deteriorada y la expresión de proteínas de Wnt1, Wnt4 y β-catenina se reguló positivamente en los tejidos renales de ratas con CRS.

La hiperhomocisteinemia (hHcys) es un factor de riesgo clave para la ECV y la enfermedad renal terminal. La progranulina, un factor de crecimiento autocrino, está presente en una gran variedad de órganos y desempeña un papel fundamental en una amplia gama de procesos fisiopatológicos, como el desarrollo tisular, la modulación de la inflamación, la respuesta de defensa del huésped y la resistencia a la insulina. Fu et al. informaron que los riñones de ratones con hHcys presentaron una expresión aumentada del ARNm de Wnt1, Wnt2b, Wnt3, Wnt3a y Wnt4. Además, la expresión intrarrenal del ARNm y la proteína Wnt1 aumentó significativamente en los ratones hHcys, lo que se vio potenciado aún más por la progranulina alterada. Este estudio también reveló que la expresión aumentada de la proteína Wnt1 se observó principalmente en los glomérulos. Además, la β-catenina desfosforilada indujo aumentos en los niveles plasmáticos totales de homocisteína y en la expresión de β-catenina. Además, los resultados revelaron que la regulación positiva de la expresión de la proteína β-catenina estaba relacionada con la regulación positiva de la expresión de la proteína glucógeno sintasa quinasa 3 beta fosforilada (GSK-3β). La deficiencia de progranulina mejoró el efecto de la homocisteína en los niveles intrarrenales de GSK-3β fosforilada y β-catenina [68]. Por el contrario, el tratamiento con progranulina humana recombinante suprimió la vía de señalización Wnt/β-catenina inducida por homocisteína intrarrenal en ratones hHcys. Se observaron resultados similares en podocitos inducidos por L-homocisteína. Además de la progranulina recombinante, Dkk1 restauró la expresión proteica de nefrina y podocina en podocitos después del tratamiento con homocisteína. Por lo tanto, la vía de señalización Wnt/β-catenina es un mediador patogénico esencial del CRS.

El SRAA en el SCR

Los componentes del SRAA, como el angiotensinógeno (AGT), la renina, la angiotensina (AngI), la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la ECA2, la angiotensina II, la angiotensina (1-7) (Ang1-7), el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R), el receptor de angiotensina II tipo 2 (AT2R), el receptor Mas (MasR) y el receptor de mineralocorticoides, son cruciales para preservar la presión arterial y el equilibrio sodio-agua (Fig. 2). El SRA desempeña un papel fundamental en el control cardiovascular y la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Los mecanismos subyacentes del SCR incluyen la congestión venosa y el llenado arterial insuficiente. El llenado arterial insuficiente produce un SRAA hiperactivo y provoca la reabsorción de sodio y vasoconstricción. La congestión venosa induce y perpetúa estos cambios aberrantes. Un estudio clínico previo reveló que el cociente podocina/creatinina urinaria era elevado en pacientes con SCR2 en comparación con los controles. Un estudio reciente mostró niveles disminuidos de ACE2 en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019; modelos animales de IRA, insuficiencia cardíaca y diabetes; y cardiomiocitos infectados por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, que se asociaron con niveles disminuidos de IL-10, SOD2 y catalasa y expresión de ARNm regulada positivamente de IL-1β, IL-6, IL-17 y TNF-α. La deleción genética de ACE2 resultó en la regulación positiva de IL-1β, IL-6, IL-17 y TNF-α. La señalización de la citocina inflamatoria IL-17 resulta en respuestas inmunes tanto protectoras como dañinas. Un estudio del mecanismo subyacente indicó que IL-17A activa directamente los miofibroblastos y la formación del nicho fibrótico en las células linfoides innatas del Grupo 3. Publicaciones previas informaron que el desarrollo de CRS1 y la falta de uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) fueron los dos predictores independientes más importantes de mortalidad hospitalaria. Estudios posteriores revelaron que las asociaciones entre la falta de uso de IECA y ARA II y la mortalidad elevada se mantuvieron significativas en pacientes que no desarrollaron CRS1. Los últimos resultados revelaron la sobreexpresión de las proteínas ECA y AT1R y la desregulación de los receptores AT2R y MAS1 en el tejido renal de ratas Dahl sensibles a la sal con enfermedad cardiorrenal no diabética inducida por una dieta alta en sal. Como se mencionó anteriormente, el sistema RAAS desempeña un papel esencial en la aparición y el desarrollo de CRS.

Niveles circulantes del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) en personas con SCR

Muchas publicaciones han demostrado que un mayor riesgo de muerte relacionada con la ERC está estrechamente relacionado con las complicaciones cardiovasculares, en particular la hipertrofia ventricular izquierda (HVI). El FGF23, una hormona proteica circulante moduladora de fosfato secretada por las células óseas, suprime la síntesis de vitamina D activa y promueve la excreción renal de fosfato. Además, se ha demostrado que tiene efectos paracrinos en diversas células, como cardiomiocitos, hepatocitos y células inmunitarias. Los niveles de FGF23 aumentan de forma temprana en personas con ERC y se relacionan de forma independiente con la HVI, la muerte súbita cardíaca, la insuficiencia cardíaca y la muerte. Un estudio previo indicó que los niveles circulantes de FGF23 aumentan en pacientes con ERC e inducen la HVI mediante un mecanismo dependiente del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Estudios posteriores revelaron que el FGF23 podría activar la expresión de FGFR4, que se identificó como un receptor para FGF23 en los miocitos cardíacos, para estimular la fosfolipasa Cγ/calcineurina/factor nuclear en la vía de señalización de células T activadas. La inhibición de FGFR4 mejoró la hipertrofia de los miocitos cardíacos mediada por FGF23 y alivió la HVI en ratas con enfermedad renal crónica. Sin embargo, en ratones que carecen de expresión de FGFR4, la HVI no puede inducirse en respuesta al aumento de los niveles de FGF23, mientras que en ratones con silenciamiento de FGFR4, puede ocurrir HVI. Verhulst et al. documentaron un aumento de los niveles séricos de FGF23 en ratas con CRS4. Un estudio reciente sugirió que los niveles excesivos de FGF23 indujeron fibrosis renal por la activación de la vía de señalización FGFR4/β-catenina en ratas CRS2. Estos hallazgos sugieren que el FGF23 mejora la HVI mediante la activación de la expresión de FGFR4. Por lo tanto, el FGFR4 podría considerarse un objetivo terapéutico para disminuir el riesgo de ECV en pacientes con ERC.

Disbiosis microbiana en el SCR

El intestino humano alberga un ecosistema microbiano que desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, la regulación de la función metabólica y la modulación de la inmunidad del huésped tanto en la salud como en la enfermedad (Fig. 3). Se ha aplicado un enfoque multiómico emergente para dilucidar mecanismos novedosos y potencialmente clave implicados en el SCR. Un número creciente de publicaciones ha demostrado que la disbiosis de la microbiota intestinal es una complicación de diversas enfermedades, como el cáncer, la ECV y la ERC. Cada vez hay más evidencia que sugiere que la disbiosis microbiana está asociada al SCR. Nanto-Hara et al. informaron sobre la interacción entre la microbiota intestinal y el SCR. Un análisis de ARNr 16S reveló que la riqueza de la microbiota intestinal disminuyó significativamente en los ratones tratados con adenina en comparación con los ratones control. Este efecto se acompañó de una menor diversidad α en los ratones tratados con adenina inducidos por adenina. Un análisis ponderado de UniFrac reveló que la composición microbiana intestinal difirió entre los ratones control y los tratados con adenina. Un análisis posterior de la población microbiana indicó que la abundancia relativa de Clostridiales y Dehalobacteriaceae aumentó en los ratones tratados con adenina. Finalmente, a nivel de género, la abundancia relativa de Dehalobacterium aumentó significativamente en los ratones tratados con adenina, lo que se acompañó de un aumento significativo en la abundancia relativa de Corynebacterium entre las poblaciones menores.

Varias publicaciones seminales han destacado que los metabolitos microbianos funcionan como intermediarios multireino para la comunicación cruzada de múltiples órganos (Fig. 3). Debido a los rápidos avances, la metabolómica se ha utilizado como una herramienta importante para identificar biomarcadores de enfermedades y comprender el mecanismo bioquímico de la CRS. Un número creciente de estudios ha documentado la acumulación de una variedad de toxinas urémicas circulantes, como TMAO, indoxil sulfato, fenil sulfato, hipurato, creatinina, urea, transaconitato y espermina, que son mediadores críticos de la comunicación aberrante entre el corazón, los riñones y otros órganos que exacerban la ECV y la ERC (Fig. 3). Utilizando una técnica metabolómica, Nanto-Hara et al. observaron aumentos significativos en los niveles plasmáticos de TMAO, indoxil sulfato, hipurato, creatinina, urea y transaconitato en ratones con ERC inducida por adenina (Fig. 3). El TMAO, un producto del metabolismo de la carnitina y la colina por la microbiota intestinal, también conocido como toxina urémica de origen intestinal, desempeña un papel esencial en el eje intestino-cardiorrenal aberrante. El mismo grupo de investigación sugirió además aumentos en los niveles plasmáticos de TMAO y galectina-3, pero no cambios significativos en los niveles plasmáticos de indoxil sulfato, fenil sulfato, ST2 y factor de diferenciación del crecimiento 15. Estos cambios se acompañaron de una mayor expresión de ARNm de TGF-β, TNF-α y CD68, lo que provocó un aumento de la inflamación y la fibrosis renal, así como de la fibrosis cardíaca, en ratones ateroscleróticos alimentados con colina. De forma similar, se observan niveles plasmáticos elevados de TMAO en ratas con CRS2 inducidas por NX y MI. El TMAO se produce a partir de la oxidación de la trimetilamina a flavín monooxigenasas. Maksymiuk et al. Se informó que un aumento en los niveles séricos y la excreción urinaria de TMAO se acompañó de una leve degeneración de los cuerpos renales con glomeruloesclerosis, pero la expresión de RAS no se alteró significativamente en ratas tratadas con trimetilamina. En conjunto, los efectos de la microbiota intestinal y sus metabolitos en el eje intestino-cardiorrenal proporcionan pistas relativamente novedosas para el estudio del mecanismo patológico del SCR.

La desregulación de los ARN no codificantes en el SCR

La transcripción del genoma de mamíferos mediada por la ARN polimerasa II implica principalmente ARNm codificantes de proteínas y unidades transcripcionales de ARN no codificante. Además, los ARN no codificantes, que incluyen principalmente microARN (miR) y ARN no codificantes largos (lncRNA), se refieren a transcripciones que no pueden traducirse a proteínas. Los miARN, pequeños ARN no codificantes que modulan la expresión génica, funcionan como reguladores genéticos esenciales para instruir las vías celulares al comunicarse con una amplia gama de genes diana posteriores, lo que provoca el silenciamiento génico inducido por miARN. El último análisis bioinformático reveló un aumento de la expresión de miR-34a en pacientes con RSC en comparación con pacientes con ICC y un aumento de la expresión de miR-129-5p en pacientes con ICC y pacientes con RSC, lo que se asoció con una disminución de la expresión de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (Fig. 4). Además, Rafael Soares et al. Se observó una expresión disminuida de miR-200a-3p, miR-200b-3p, miR-200c-3p, miR-141 y miR-429, lo cual podría estar asociado con la significativa sobreexpresión de genes relacionados con la transición epitelial-mesenquimal, como TGF-β1, TGF-β2, factor de crecimiento del tejido conectivo, Snail1 y Snail2, en ratas con hipertensión y RSC inducida por sal de acetato de desoxicorticosterona. Estos hallazgos sugieren que el eje miR-200-TGF-β es una de las vías clave implicadas en la RSC (Fig. 4). Publicaciones tempranas revelaron la sobreexpresión de miRNA moduladores de la p70 S6 quinasa 1 (S6K1), como rno-let-7c, rno-mir-23a y rno-mir-26a, y la regulación moderada de la expresión de mir-200c en ratas Zucker obesas, resistentes a la insulina e hiperinsulinémicas con RSC. Un reciente enfoque integrativo in silico reveló que 24 miRNA clave, como hsa-mir-122-5p, hsa-mir-29b-3 y hsa-mir-21-5p, están fuertemente correlacionados con el mecanismo patológico del RSC.

Entre todos los miRNA, el miRNA-21 ha sido ampliamente estudiado como diana terapéutica para la RSC. Un estudio previo sugirió que la tasa de filtración glomerular estimada y los niveles séricos de cistatina C y proteína transportadora de ácidos grasos de tipo cardíaco se correlacionaban con la expresión de miR-21 en pacientes con RSC2 e ICC. Análisis posteriores demostraron que los niveles séricos de miR-21, el aumento de los niveles séricos de cistatina C y KIM-1, la hiperlipidemia y la fracción de eyección eran factores de riesgo independientes para la RSC2. Además, la combinación de miR-21 con cistatina C mostró una alta sensibilidad y especificidad en comparación con solo miR-21. Estos hallazgos indican que el nivel sérico de miR-21 tiene un valor diagnóstico moderado para la RSC2. Sin embargo, la combinación de la expresión de miR-21 con los niveles de cistatina C resulta en un buen diagnóstico clínico de pacientes de edad avanzada con RSC2. PPARα, un objetivo de miR-21-5p, es la isoforma intracardíaca primaria de PPAR y está implicada en la modulación del metabolismo de los ácidos grasos. Chuppa et al. Se observó que la inhibición de la expresión de miR-21-5p protegía contra la hipertrofia ventricular izquierda y mejoraba su función en ratas NX (Fig. 4). Además, la secuenciación del ARNm reveló que la inhibición de la expresión de miR-21-5p alteraba la expresión de genes en la vía regulada por PPARα en el ventrículo izquierdo de ratas NX. El clofibrato, un agonista de PPARα, mejoraba la función cardíaca y atenuaba la dilatación ventricular izquierda en ratas NX. Este estudio reveló que PPARα está regulado por miR-21-5p y que la activación de PPARα mejora la disfunción renal y cardíaca en individuos con CRS4 (Fig. 4). En conjunto, estos hallazgos sugieren que miR-21 es una posible diana terapéutica para CRS4.

Los lncRNA, ARN no codificantes con una longitud superior a 200 nucleótidos, modulan diversas funciones génicas y vías celulares, aunque suelen presentar baja estabilidad y abundancia. Publicaciones anteriores identificaron un posible papel de los lncRNA en la congestión venosa mediante la construcción y observación de una red de coexpresión lncRNA-ARNm. Un estudio reciente demostró que la sobreexpresión de ARN no codificante antisentido en el locus INK4 (ANRIL) condujo a la exacerbación de la piroptosis de cardiomiocitos mediada por el inflamasoma NLRP3 (dominio de unión a nucleótidos, dominio de pirina de la familia rica en leucina) (Fig. 4). En general, la desregulación de los ARN no codificantes está implicada en el mecanismo patológico del CRS.

Tratamiento del síndrome cardiorrenal

Las estrategias terapéuticas tradicionales para la RSC se centran principalmente en las vías hemodinámicas y neurohormonales. Según los mecanismos moleculares subyacentes, los tratamientos para la RSC tienen diferentes efectos terapéuticos sobre diversas patogénesis. Esta revisión destaca los efectos terapéuticos de fármacos químicos, productos naturales, terapias complementarias, bloqueadores y agonistas en el tratamiento de la RSC, clasificados según su capacidad para regular la activación de diversas vías moleculares (Tabla 3).

Tratamiento del SCR mediante la inhibición del estrés oxidativo y la inflamación

Entre los complejos mecanismos patogénicos del RSC, se han observado estrés oxidativo e inflamación en individuos con diferentes subtipos. Por lo tanto, se utilizan estrategias terapéuticas dirigidas al estrés oxidativo y la inflamación para el tratamiento de diferentes tipos de RSC. Se han explorado diversos tratamientos dirigidos a IκB/NF-κB o Keap1/Nrf2 y sus genes dependientes.

Tratamiento del CRS1

La vía de señalización IκB/NF-κB se considera ampliamente una diana terapéutica en diversas enfermedades (Fig. 1). Un estudio reciente demostró que la lactilación de histonas causada por el enriquecimiento de la reprogramación glucolítica tubular mediada por la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 aumentó en los promotores de genes diana de NF-κB, como RelA, RelB y el inhibidor de la subunidad beta de la quinasa NF-κB. Estudios posteriores revelaron que la deleción específica de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 3 suprimió la activación de la quinasa beta de IκB, IκBα y p65. El tratamiento con apela disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, creatinina y urea, pero aumentó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en ratones con RSC. Estos cambios se acompañaron de una disminución de los niveles de MCP-1 y TNF-α en el plasma y el riñón. Se observaron resultados similares en las células endoteliales glomerulares expuestas a Ang II. Además, el NF-κB fosforilado se redujo tras el tratamiento con apela, tanto en ratones con inducción de infarto de miocardio como en células endoteliales glomerulares expuestas a Ang II. Sin embargo, un inhibidor del receptor del péptido de apelina en el yeyuno anuló parcialmente el efecto beneficioso de apela. Por lo tanto, estos hallazgos indican que apela mejora la patología cardiorrenal en ratones CRS1.

La HO-1 es una nueva diana terapéutica para prevenir la ECV, la disfunción renal y la aparición del SCR. Una publicación anterior demostró que el tratamiento con protoporfirina de cobalto, un inductor de HO-1, mejoró la vasoconstricción y el daño renal en ratones con infarto de miocardio inducidos por C57 y, más evidentemente, en ratones con inmunodeficiencia combinada grave. Además, la protoporfirina de cobalto redujo los niveles plasmáticos de creatinina en ratones modelo con infarto de miocardio. Sin embargo, la mesoporfirina estannosa anuló parcialmente este efecto beneficioso. Este estudio demostró que un inductor de HO-1 atenuó el SCR tipo 1.

El isoproterenol se utiliza a menudo como modelo de insuficiencia cardíaca aguda (ICA) debido a que induce transitoriamente hipotensión, taquicardia extrema y apoptosis miocítica. Johnson et al. informaron que el tratamiento con deferoxamina, un quelante de hierro, disminuyó la expresión del ARNm de NGAL, HO-1, IL-6 y MCP-1, a la vez que aumentó los niveles de glutatión y disminuyó los de MDA en el tejido renal de ratones modelo inducidos con isoproterenol. Resultados adicionales revelaron un daño celular sustancial dependiente de Fe, y el Fe aumentó de forma independiente la expresión del ARNm de HO-1 e IL-6 en células HK-2 tratadas con isoproterenol. En general, la CRS1 puede mejorarse regulando las vías de señalización IκB/NF-κB y Keap1/Nrf2.

Tratamiento del CRS2

Un número creciente de publicaciones ha utilizado una amplia gama de productos naturales para tratar diversas enfermedades, como cardiopatías, nefropatías y RSC2. Una publicación anterior sugirió que la higenamina, un producto natural derivado del Aconitum, mejora la función cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca. El tratamiento con higenamina reduce los niveles séricos de creatinina, urea y péptido natriurético cerebral, y mejora la remodelación ventricular izquierda y la función sistólica en ratas con RSC2. Un estudio mecanicista reveló que la higenamina disminuyó la expresión de la proteína NF-κB en el tejido cardiorrenal de ratas con RSC2 y en fibroblastos y cardiomiocitos cardíacos de ratas neonatales (Fig. 1). Un estudio previo demostró que el clodronato liposomal inhibió la apoptosis de células tubulares, la infiltración de macrófagos ED-1+ y la fibrosis intersticial en ratas con infarto de miocardio y RSC2. La N-acetilcisteína, un antioxidante, actúa como precursora para la formación de glutatión en la enfermedad renal crónica (ERC). La N-acetilcisteína tuvo un ligero efecto en la expresión intrarrenal de los ARNm de IL-1a y TNF-α en ratones con miocardiopatía dilatada. Estos cambios se acompañaron de un aumento en la expresión de IL-10, tanto a nivel de ARNm como de proteína. Por lo tanto, estos hallazgos indican que el estrés oxidativo y la inflamación podrían considerarse dianas terapéuticas en pacientes con CRS2.

Tratamiento del CRS3

Estudios preliminares sugirieron que la posible causa de la lesión miocárdica en pacientes con RSC3 se asociaba con la disfunción mitocondrial, acompañada de estrés oxidativo e inflamación. La vitamina C, conocida como antioxidante, tiene efectos protectores sobre los riñones, el corazón y las células endoteliales vasculares. Un estudio reciente demostró que el tratamiento con vitamina C preservó el peso del riñón izquierdo, mejoró la función renal, disminuyó los niveles de óxido nítrico, disminuyó la expresión de iNOS y aumentó la expresión de las isoformas constitutivas de NOS. Además, Wang et al. observaron que la sobreexpresión del inhibidor de Bax-1 asociado a Bcl-2 disminuyó la expresión de MCP-1 e IL-6, lo que se manifestó como un alivio de la inflamación miocárdica en ratones transgénicos con inhibidor de Bax-1 con infarto de miocardio y RSC3. En conjunto, estos hallazgos indican que el estrés oxidativo y la inflamación desempeñan un papel indispensable en la prevención y el tratamiento de la RSC3.

Tratamiento del CRS4

Los productos naturales se han utilizado ampliamente para tratar una amplia gama de enfermedades en la práctica clínica a largo plazo. Cada vez hay más evidencia que demuestra que los productos naturales mejoran la CRS4 al inhibir el estrés oxidativo y la inflamación. A continuación, se describen dos ejemplos. La apocinina, una acetofenona presente de forma natural en las raíces de Picrorhiza kurroa y Apocynum cannabinum, es un inhibidor de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa. Yang et al. informaron que el tratamiento con apocinina redujo los niveles de MDA y la actividad de NOX en ratas NX con CRS4. Experimentos in vitro también sugirieron que las células cardíacas tratadas con Ang II presentaron niveles reducidos de NOX. La saponina, extraída de las raíces y rizomas de Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen., se utiliza ampliamente para tratar la ECV. Un estudio reciente informó que la saponina mejoró la función cardíaca y mejoró la fibrosis cardíaca y la piroptosis en ratones con CRS4 y células H9c2 lesionadas por hipoxia, sometidos a NX. Estudios mecanísticos posteriores revelaron que las saponinas inhibieron la expresión de las proteínas NLRP3 e IL-1β, relacionadas con la piroptosis. En conjunto, estos estudios sugieren que los productos naturales representan una terapia importante para el tratamiento de la CRS4.

Tratamiento del CRS

La patogénesis del RSC es muy compleja. Por lo tanto, varios estudios han reportado su tratamiento, pero no tipos específicos de RSC. Chen et al. demostraron que el tratamiento con melatonina o exendina-4 disminuyó la expresión proteica de TNF-α, NF-κB, IL-1β, iNOS, CD14 y CD68, lo que se acompañó de una disminución en la expresión de NOX1, NOX2, NOX4 y proteínas oxidadas en los tejidos cardíaco y renal de ratas con RSC (Fig. 1). Un estudio in vitro reveló una disminución en los niveles de NOX1, NOX2 y proteínas oxidadas. El mismo grupo de investigación demostró además que la exendina-4 tuvo un mayor efecto que la melatonina en la cardioprotección y la atenuación del deterioro renal, mientras que la terapia combinada de melatonina y exendina-4 tuvo un efecto más potente que el tratamiento con cualquiera de los dos agentes por separado. Estudios recientes sugirieron que la dapagliflozina y la empagliflozina regulaban negativamente la expresión de proteínas de NF-κB, IL-1β, IL-6, NOX2 y NOX4, pero regulaban positivamente la expresión de proteínas de MnSOD y catalasa en ratas con CRS inducido por alto contenido de sal (Fig. 1).

Los productos naturales, junto con sus análogos estructurales, han contribuido históricamente de forma significativa a la farmacoterapia. Cada vez hay más evidencia que sugiere que los productos naturales se utilizan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal. La naringenina es una trihidroxiflavanona presente en diferentes frutas cítricas, como pomelos, naranjas y toronjas, así como en el café, los tomates y el fenogreco, y protege contra la inflamación. Liu et al. informaron que la naringenina atenúa la remodelación y la disfunción cardíacas, acompañada de una disminución de la expresión de las proteínas IL-1β e IL-6, una disminución de los niveles de MDA y un aumento de la expresión de la proteína Nrf2 en el corazón.

Varios inhibidores reprimen la vía de señalización hiperactiva de NF-κB, lo que resulta en la supresión parcial del efecto protector del indoxil sulfato y el p-cresol sulfato sobre las funciones de las células cardiorrenales. El sulfuro de hidrógeno, una molécula de señalización gaseosa, modifica los residuos de cisteína en moléculas de señalización críticas asociadas a la inflamación, como keap1/Nrf2, IκB/NF-κB y el factor inducible por hipoxia-1α, protegiendo así contra el estrés oxidativo. Además, el tratamiento con ondas de choque extracorpóreas ha demostrado ser eficaz para disminuir la expresión proteica de NOX1 y NOX2 en cerdos enanos con RSC inducida por constricción de la arteria coronaria descendente anterior izquierda y NX. Sin embargo, Tansu et al. demostraron que los niveles plasmáticos de SOD, catalasa, MDA y glutatión peroxidasa no cambiaron significativamente en pacientes con RSC tras el tratamiento con ultrafiltración o terapias diuréticas.

En conjunto, las publicaciones mencionadas anteriormente muestran que las vías de señalización relacionadas con el estrés oxidativo y la inflamación proporcionan indicadores valiosos y múltiples opciones para el tratamiento del CRS.

Tratamiento del SCR mediante la focalización de las vías de señalización profibróticas TGF-β1/Smad y Wnt/β-catenina

Dado que las vías de señalización TGF-β1/Smad y Wnt/β-catenina son clave en la fibrosis y la cicatrización tisular, los estudios sobre tratamientos para enfermedades asociadas a la fibrosis tisular, como la fibrosis cardíaca y renal, se han centrado en estas vías de señalización. Yang et al. documentaron que la lesión renal puede prevenirse disminuyendo los niveles de las proteínas TGF-β y Smad3 fosforilada en ratas con LC inducida por una dieta rica en proteínas (Fig. 1). Un estudio reciente reveló que el tratamiento con dapagliflozina disminuyó los niveles de las proteínas TGF-β y Smad3 en ratas modelo con LC inducida por una dieta rica en sal (Fig. 1). De forma similar, la expresión de la proteína TGF-β también disminuyó en ratas con LC inducida por NX y doxorrubicina tras el tratamiento con empagliflozina (Fig. 1). Además, la empagliflozina tiene un efecto cardioprotector al activar la β-catenina y promover su retención nuclear (Fig. 2). La empagliflozina estabiliza el potencial de membrana mitocondrial, inhibe la producción mitocondrial de ROS y aumenta la actividad del complejo respiratorio mitocondrial en los cardiomiocitos de ratones CRS3. Además, la empagliflozina normaliza la morfología mitocondrial, la dinámica y la tasa de apertura del poro de transición de permeabilidad en los cardiomiocitos. La ablación de FUNDC1 específica de cardiomiocitos en ratones anula los efectos protectores de la empagliflozina sobre la homeostasis y el rendimiento mitocondriales. La empagliflozina activa la expresión de β-catenina y mejora su retención nuclear, aumentando así la mitofagia mediada por FUNDC1 en el corazón; sin embargo, un inhibidor de β-catenina revierte estos efectos.

Se han demostrado efectos beneficiosos de compuestos naturales para el tratamiento de la fibrosis cardíaca y renal. Un diterpenoide de la dafne, la dafnepedunina A, procedente de Wikstroemia chamaedaphne, protege contra la fibrosis renal y presenta efectos más beneficiosos que la pirfenidona. Estudios posteriores sobre el mecanismo revelaron que la dafnepedunina A inhibe la fosforilación de la proteína quinasa Cζ/GSK-3β, lo que aumenta aún más la fosforilación de la β-catenina en Ser33/37/Thr41 y la proteólisis dependiente de ubiquitina para suprimir la vía de señalización Wnt/β-catenina. Además, la terapia combinada con melatonina y exendina-4 regula negativamente los niveles de TGF-β y de las proteínas Smad3 fosforiladas y aumenta los niveles de Smad1 y Smad5 fosforiladas, acompañado de una disminución de los niveles de las proteínas Wnt1, Wnt4 y β-catenina, lo que indica una atenuación efectiva del deterioro renal en ratas con RSC (Figs. 1 y 2).

Además de los fármacos químicos mencionados anteriormente, también se pueden utilizar productos naturales para mejorar la CRS mediante la inhibición de la expresión de TGF-β. El tratamiento con higenamina redujo la expresión de la proteína TGF-β1 en ratas con CRS (Fig. 1). De forma similar, las células cardíacas tratadas con angiotensina II presentaron una expresión disminuida de la proteína TGF-β tras el tratamiento con apocinina (Fig. 1). Además, un estudio reciente informó que las saponinas inhibieron la expresión del ARNm de colágeno I, colágeno III, TGF-β y actina alfa de músculo liso, lo que mejoró la fibrosis cardíaca y la piroptosis. Asimismo, la sobreexpresión del lncRNA ANRIL eliminó parcialmente el efecto inhibidor de las saponinas sobre la piroptosis, mientras que Belnacasan, un inhibidor específico de la piroptosis, promovió este efecto.

Adicionalmente, se utilizan otras estrategias terapéuticas que reducen la fibrosis para tratar el SCR. Savira et al. informaron que el tratamiento con G226, un inhibidor de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis, disminuyó los niveles de Smad2 fosforilada, mejorando la disfunción ventricular izquierda y el daño renal en ratas inducidas por NX y MI. Además, el tratamiento con ondas de choque extracorpóreas demostró ser eficaz para regular negativamente la expresión proteica de TGF-β y Smad3 en minicerdos con SCR. Además, el ligando 1 de quimiocina con motivo C-X3-C soluble exacerbó la apoptosis dependiente de mitocondrias al activar la vía de la proteína quinasa 1-Bax que contiene la bobina enrollada asociada al miembro de la familia homólogo de Ras A/Rho e indujo fibrosis a través de la vía TGF-β/Smad en células cardíacas y renales cultivadas con alto contenido de glucosa; Sin embargo, la canagliflozina inhibió la expresión de CX3CL1 en cardiomiocitos cultivados con alto contenido de glucosa, células mesangiales glomerulares, fibroblastos cardíacos de ratas neonatales y células epiteliales tubulares renales. En resumen, las estrategias terapéuticas para inhibir las vías de señalización fibrótica desempeñan un papel fundamental en el tratamiento del SCR.

Tratamiento del SCR dirigido al SRAA

Los inhibidores del SRAA, como los inhibidores de la renina, los IECA (enalapril, ramipril y benazepril), los ARA II (losartán, valsartán e irbesartán) y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM), presentan ventajas en la reducción de las tasas de hospitalización y mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca y las complicaciones asociadas (Fig. 2). Le Jemtel et al. sugirieron que los IECA o los ARA II podrían prevenir la pérdida urinaria de podocina al reducir la relación podocina/creatinina urinaria, lo que indica un menor daño glomerular en pacientes con CRS2. Además, Watanabe et al. informaron que el irbesartán bloqueaba parcialmente la interacción de la angiotensina II y el receptor AT1 mediante su fuerte unión y lenta disociación del receptor AT1, lo que resulta en la atenuación de las vías de señalización inflamatoria inducidas por el SRAA y la supresión del remodelado cardíaco en ratas con RSC inducido por NX e IM. El último estudio clínico reveló que la falta de uso de bloqueadores del sistema RAAS conduce a un mal pronóstico para los pacientes con SCR.

Los fármacos químicos y los suplementos de componentes endógenos también desempeñan un papel importante en el tratamiento del CRS mediante la regulación del SRAA. Urbanek et al. informaron que la dapagliflozina eliminó parcialmente el aumento de la expresión proteica de la ECA y el AT1R, al tiempo que aumentó la expresión de la proteína AT2R, lo que inhibió la señalización del SRAA para inhibir los mecanismos proinflamatorios (Fig. 2). De forma similar, el tratamiento con empagliflozina reguló positivamente la expresión de la proteína AT2R, lo que resultó en la preservación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la prevención de la remodelación ventricular izquierda (Fig. 2). Un estudio comunitario amplio y prospectivo reveló que los niveles séricos más bajos de 25-hidroxivitamina D se asociaron con los riesgos de muchas enfermedades crónicas. Theofilis et al. informaron que la falta de tratamiento previo con bloqueadores del SRAA y los niveles séricos más bajos de 25-hidroxivitamina D se asociaron de forma independiente con riesgos elevados de muerte o dependencia de diálisis, y que la relación 25-hidroxivitamina D/hormona paratiroidea fue el indicador más preciso del criterio de valoración compuesto [140]. Los cambios en los biomarcadores cardiometabólicos, cardiorrenales y otros fueron los mismos en sujetos negros con deficiencia de vitamina D y sujetos blancos con ERC en la región sur del Sahara. Sin embargo, estos cambios aberrantes son más agudos en sujetos negros que en sujetos blancos. La suplementación oral con 25-hidroxivitamina D aumentó la tasa de filtración glomerular estimada, inhibió el hiperparatiroidismo secundario, redujo los niveles de proteinuria y disminuyó el riesgo de insuficiencia cardíaca, incluyendo NT-proBNP y troponina T cardíaca, que fueron acompañados por la supresión de la actividad del SRAA. Además, la protoporfirina de cobalto disminuyó los niveles plasmáticos de AngII y renina en ratones modelo de IM. Sin embargo, la mesoporfirina estannosa anuló estas mejoras. Por lo tanto, la focalización en estos componentes del RAS podría considerarse una posible estrategia terapéutica para el tratamiento del SCR

La evidencia acumulada ha sugerido que la ARM tiene efectos beneficiosos en la disminución de las hospitalizaciones y la muerte relacionadas con la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección preservada. Un estudio reciente mostró que la eplerenona mitigó la progresión de la ERC y la ECV al reducir la presión arterial, los niveles de azúcar en sangre, la excitación del nervio simpático y la hipertrofia de cardiomiocitos en ratas con CRS4 inducida por NX. Sin embargo, la eplerenona no afectó significativamente las lesiones tubulointersticiales, el daño glomerular o la función cardiovascular aberrante. De manera similar, un estudio reciente mostró que la eplerenona mejoró la fibrosis cardíaca en ratas con CRS4 inducida por obstrucción ureteral unilateral (UUO) y la transición de macrófagos a miofibroblastos. Además, los experimentos in vitro revelaron que la eplerenona suprimió la transición de macrófagos a miofibroblastos inducida por el receptor de mineralocorticoides activado por aldosterona y aumentó la secreción de CTGF de los macrófagos. Un estudio previo demostró que la espironolactona y la eplerenona tuvieron efectos beneficiosos en pacientes con infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección < 40% sin enfermedad renal crónica avanzada. Además, el uso inicial de espironolactona en pacientes con ICA con alto riesgo de SCR es seguro y aumenta la natriuresis. Sin embargo, el olmesartán medoxomilo disminuyó la proteinuria y la infiltración de células mononucleares en ratas con CRS2, mientras que la espironolactona no lo hizo. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la ARM también es una estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento del SCR.

Tratamiento del SCR mediante la remodelación de la microbiota intestinal

Cada vez hay más evidencia que indica que la remodelación de la microbiota intestinal tiene potencial en el tratamiento del RSC. El tratamiento con linaclotida, un agonista de la guanilato ciclasa C, restauró la disbiosis microbiana en ratones con enfermedad renal crónica (ERC) inducida por adenina (Fig. 3). En comparación con la de los ratones con ERC, la riqueza microbiana aumentó significativamente en los ratones con ERC tratados con linaclotida, lo que se acompañó de una mayor diversidad α [90]. Análisis posteriores revelaron que la composición microbiana de los ratones con ERC difiere de la de los ratones con ERC tratados con linaclotida. El análisis taxonómico reveló que las abundancias relativas de Clostridiales y Dehalobacteriaceae se redujeron en los ratones con ERC tratados con linaclotida [90]. En comparación con los ratones con enfermedad renal crónica (ERC), la abundancia relativa de Dehalobacterium se redujo en los ratones con ERC tratados con linaclotida, lo que se acompañó de una disminución de la abundancia relativa de Corynebacterium en poblaciones menores. Mediante la técnica metabolómica, el mismo grupo de investigación informó que el tratamiento con linaclotida produjo una disminución de los niveles plasmáticos de TMAO, indoxil sulfato, hipurato, creatinina, urea y transaconitato en ratones con ERC (Fig. 3). En ratones modelo alimentados con colina, la linaclotida redujo los niveles plasmáticos de TMAO, pero no modificó los niveles plasmáticos de indoxil sulfato ni de fenil sulfato, lo que provocó una regulación negativa de la expresión del ARNm proinflamatorio y profibrótico, así como una disminución de los niveles plasmáticos de marcadores fibróticos cardíacos, como la galectina-3 y ST2, lo que indica un efecto cardioprotector [90]. Se observaron resultados similares tras el tratamiento con 3,3-dimetil-1-butanol, un inhibidor de TMAO, en ratas con CRS2 inducidas por NX y MI (Fig. 3). En conjunto, estas publicaciones sugieren que la reestructuración de la disbiosis microbiana puede mejorar la CRS.

Tratamiento del SCR mediante la regulación de ARN no codificantes

La desregulación de ARN no codificantes desempeña un papel importante en el desarrollo del SCR; por lo tanto, el desarrollo de estrategias terapéuticas resalta la necesidad de regular los ARN no codificantes y la expresión génica para controlar esta enfermedad. Publicaciones preliminares han demostrado que los moduladores de la familia miR-200 regulan positivamente los miARN relacionados con el ARNm de S6K1 para lograr el efecto óptimo de la vía de señalización mTOR/S6K1, lo que reduce la resistencia a la insulina cardíaca sin eliminar sus efectos beneficiosos posteriores, como la regulación positiva de AT2R. Un estudio reciente reveló que el tratamiento con clofibrato, un agonista de PPARα, inhibió el efecto de miR-21-5p, seguido de una mejora de la función del ventrículo izquierdo en ratas con SCR4 inducidas por NX (Fig. 4). Además, Lindoso et al. Se observó una atenuación del eje miR-200-TGF-β mediante la regulación negativa de la expresión de la familia miR-200 y miR-155-5p, así como la regulación positiva de la expresión de miR-200c-3p en ratas con RSC tratadas con vesículas extracelulares (Fig. 4). Además de regular los miARN, las saponinas de Panax notoginseng suprimen la piroptosis de los cardiomiocitos al regular negativamente la expresión del lncARN ANRIL en células H9c2 inducidas por hipoxia (Fig. 4). En conjunto, estos hallazgos demuestran que la regulación de los ARN no codificantes es una posible estrategia terapéutica para el tratamiento del SCR.

Recomendaciones clave y puntos de práctica de la Guía de práctica clínica de ERC KDIGO 2024

Implementación de GDMT/Pilares del tratamiento

La Figura 5 proporciona una representación visual de los pilares de la GDMT respaldados por la guía KDIGO 2024 de ERC y nueva evidencia basada en resultados en pacientes con ERC.

Tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS)

La inhibición del receptor de serotonina (ISRS) es uno de los pilares del tratamiento para pacientes con ERC y aumento de albuminuria, habiéndose demostrado que puede reducir el riesgo de progresión de la ERC, así como la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con y sin diabetes tipo 2. En la práctica clínica habitual, es frecuente la infraprescripción y la infradosificación de estos medicamentos, a menudo debido a un mayor riesgo de hiperpotasemia. A pesar de ser la terapia fundamental para pacientes con ERC y aumento de albuminuria, solo entre el 44 % y el 81 % de los pacientes con ERC reciben IRS, con grandes variaciones entre países. Entre los pacientes que reciben IRS, solo entre el 19 % y el 26 % reciben la dosis máxima tolerada; entre el 58 % y el 65 % reciben dosis subóptimas. Tras la hiperpotasemia, la dosis de IRS se reduce y se suspende en el 16 % y el 21 % de los pacientes, respectivamente. Sin embargo, la interrupción o la reducción gradual de la dosis de iRaS relacionada con la hiperpotasemia se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiorrenales y mortalidad en comparación con la dosis óptima.

El punto de práctica 3.6.1 refuerza la prescripción de iRaS a la dosis máxima tolerada para garantizar que los pacientes obtengan los beneficios cardiorrenales óptimos asociados con su uso, según datos de ensayos clínicos (Tabla 4).

El beneficio de iRaS en pacientes prediálisis con ERC avanzada ha demostrado ser marginal. En pacientes con ERC sin albuminuria, independientemente del estado de diabetes, no existe un beneficio claro de iRaS para ralentizar la progresión de la ERC. Por lo tanto, estos pacientes deben considerarse distintos de los pacientes con ERC asociada con un aumento de albuminuria.

Tratamiento con iSGLT2

Los iSGLT2 preservan la función renal, reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y prolongan la supervivencia en pacientes con ERC. Recientemente, se han recomendado como tratamiento de primera línea con iRAS para la mayoría de los pacientes con ERC. Los iSGLT2 también se asocian con una reducción del riesgo de hospitalización, hiperpotasemia grave y niveles de ácido úrico más bajos.

Los ensayos clínicos con canagliflozina (CREDENCE), dapagliflozina (DAPA-CKD) y empagliflozina (EMPA-KIDNEY), junto con otros grandes ensayos controlados con placebo en ERC, respaldan el uso de iSGLT2 para modificar el riesgo de progresión de la enfermedad renal y daño renal agudo en pacientes con ERC o insuficiencia cardíaca, independientemente del estado de diabetes, enfermedad renal primaria o función renal. En el ensayo CREDENCE, la canagliflozina redujo significativamente el riesgo de resultados renales (enfermedad renal en etapa terminal [ESKD], duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte por causas relacionadas con los riñones) y resultados cardiovasculares (riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes con DM2, eGFR 30 a < 90 mL/min/1,73 m2 y albuminuria > 300 a 5000 mg/g. En el ensayo DAPA-CKD, la dapagliflozina redujo significativamente el riesgo de resultados renales (disminución sostenida en eGFR de al menos el 50%, ESKD o muerte por causas relacionadas con los riñones), muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas, en pacientes con y sin DM2, eGFR 25 a < 75 mL/min/1,73 m2 y albuminuria > 200 mg/g. En el ensayo EMPA-KIDNEY, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo del resultado compuesto primario (progresión de la enfermedad renal [ERT, disminución sostenida de la TFGe a < 10 ml/min/1,73 m², disminución sostenida de la TFGe de al menos el 40 % o muerte por causas renales] o muerte cardiovascular) en pacientes con y sin diabetes tipo 2, TFGe de 20 a < 45 o de 45 a < 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria > 200 mg/g.

La guía KDIGO 2024 sobre enfermedad renal crónica (ERC) recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2 con una TFGe ≥ 20 ml/min/1,73 m² (recomendación 3.7.1) y en adultos con una TFGe ≥ 20 ml/min/1,73 m² y un UACR ≥ 200 mg/g (≥ 20 mg/mmol) (recomendación 3.7.2) (Tabla 1). Asimismo, se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes con una TFGe de 20 a 45 ml/min/1,73 m² y un UACR < 200 mg/g (< 20 mg/mmol) (recomendación 3.7.3) (Tabla 1). Esta recomendación, basada en los criterios de inclusión del ensayo EMPA-KIDNEY, se ve reforzada por la evidencia práctica que demuestra que los beneficios cardiorrenales asociados con la dapagliflozina se extienden a pacientes con albuminuria más baja (definida como UACR < 200 mg/g). Si bien se ha demostrado que los iSGLT2 son beneficiosos en pacientes con ERC, su uso en la práctica clínica sigue siendo subóptimo.

Tratamiento con ns-ARM

Ensayos clave han demostrado los beneficios cardiorrenales de la ns-ARM cuando se utiliza en combinación con iAR y/o iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2. Por ejemplo, el ensayo FIDELIO-DKD incluyó a pacientes con diabetes tipo 2 y una TFGe de 25 a <60 ml/min/1,73 m² y albuminuria de 30 a <300 mg/g, o bien una TFGe de 25 a <75 ml/min/1,73 m² y albuminuria de 300 a <5000 mg/g (los iSGLT2 no fueron un criterio de elegibilidad específico). En el estudio FIDELIO-DKD, finerenona redujo significativamente el riesgo relativo frente a placebo del resultado compuesto primario específico del riñón (insuficiencia renal, disminución sostenida de la TFG de al menos el 40 % desde el valor inicial o muerte por causas relacionadas con el riñón) y del resultado compuesto secundario clave cardiovascular (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca). Además, en el ensayo FIGARO-DKD, la finerenona mostró un beneficio significativo frente a placebo en el criterio de valoración cardiovascular principal compuesto (tiempo hasta la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes con diabetes tipo 2 y una TFGe de 25 a < 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria de 30 a < 300 mg/g, o una TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m² y albuminuria de 300 a < 5000 mg/g.

Las recomendaciones para la ns-MRA en la guía KDIGO 2024 sobre la enfermedad renal crónica (ERC) se han destacado de la guía KDIGO 2022 para el manejo de la diabetes en la ERC. La recomendación 3.8.1 sugiere el uso de un ns-MRA con beneficio renal o cardiovascular comprobado en pacientes con diabetes tipo 2, una TFGe > 25 ml/min/1,73 m², potasio sérico normal y albuminuria persistente (> 30 mg/g [> 3 mg/mmol]) a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de iSAR. El punto de práctica 3.8.2 confirma que el ns-MRA puede añadirse al tratamiento subyacente con iSAR e iSGLT2 (Tabla 1).

Tratamiento con AR-GLP1

Los AR-GLP1 son un tratamiento eficaz para el control glucémico y la reducción de peso en personas con diabetes tipo 2, con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. En la guía KDIGO 2024 sobre enfermedad renal crónica (ERC), la recomendación 3.9.1 sugiere el uso de AR-GLP1 de acción prolongada en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica que no han alcanzado los objetivos glucémicos individualizados a pesar del uso de metformina y el tratamiento con inhibidores del SGLT2, o que no pueden usar estos medicamentos. Además, el punto práctico 3.9.1 aconseja que la elección del AR-GLP1 priorice los agentes con beneficios cardiovasculares comprobados.

Algunos AR-GLP1 reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular [47,48,49,50]. Los informes de metaanálisis que indican que el AR-GLP1 también puede conferir efectos nefroprotectores están respaldados por el reciente ensayo FLOW. En el estudio FLOW se inscribió una población específica de pacientes con ERC, albuminuria y diabetes tipo 2. Al inicio del estudio, la mayoría de los pacientes presentaban sobrepeso/obesidad (índice de masa corporal medio de 32,0 kg/m²) y el 68,45 % presentaba un UACR ≥300 mg/g. En el estudio FLOW, el tratamiento con semaglutida proporcionó una reducción significativa de los eventos de enfermedad renal grave en comparación con placebo. Estas observaciones, y las propiedades modificadoras de la enfermedad del GLP1-RA, respaldan su uso como el cuarto pilar del tratamiento de la enfermedad renal progresiva (TDM) en pacientes con ERC y diabetes tipo 2 (Fig. 5).

Manejo de la hiperpotasemia con quelantes de potasio

Los quelantes de potasio pueden actuar como facilitadores del TMG. Los pacientes con enfermedad renal crónica que reciben TMG con siratolítico de acción prolongada (SIRA) presentan un mayor riesgo de hiperpotasemia, asociado con la acción farmacodinámica de la terapia con siratolítico de acción prolongada (SIRA). En la práctica clínica, los médicos suelen tratar la hiperpotasemia reduciendo o suspendiendo la dosis de SIRA, aunque este enfoque se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos cardiorrenales y mortalidad, en comparación con el mantenimiento o el aumento de la dosis de SIRA. La reticencia a tratar la hiperpotasemia con quelantes de potasio se debe en parte a la experiencia con quelantes de potasio tradicionales, como los poliestirenosulfonatos de sodio y calcio (SPS/CPS), que los pacientes han descrito como desagradables, y que además se asocian con complicaciones gastrointestinales graves. En conjunto, estos factores pueden limitar la adherencia a largo plazo al tratamiento con SPS/CPS para la hiperpotasemia, que se asocia con un aumento de los costes sanitarios y la utilización de recursos, niveles elevados de potasio sérico y peores resultados clínicos. Los nuevos quelantes de potasio, como el ciclosilicato de sodio y zirconio y el patirómero sorbitex cálcico, han demostrado una sólida eficacia para la corrección de la hiperpotasemia y el mantenimiento de la normopotasemia, además de una mejor tolerabilidad (menos efectos secundarios gastrointestinales) y palatabilidad. Cabe destacar que la corrección de la hiperpotasemia y el mantenimiento de la normopotasemia se han asociado con el mantenimiento e incluso el aumento gradual de la dosis de iRAS. Cabe destacar, sin embargo, que el uso de quelantes de potasio para el manejo de la hiperpotasemia en la práctica clínica habitual es poco frecuente y, a menudo, transitorio, a pesar de la disponibilidad de nuevos quelantes de potasio indicados para el manejo de la hiperpotasemia crónica.

Considerando estos datos actuales, la guía KDIGO 2024 sobre enfermedad renal crónica (ERC) proporciona varios puntos prácticos sobre el manejo de la hiperpotasemia. El punto práctico 3.6.2 establece que los cambios en el potasio sérico deben controlarse dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al inicio o al aumento de la dosis de un iRAS, dependiendo de la TFG actual y la concentración sérica de potasio. El punto de práctica 3.6.3 establece que la hiperpotasemia asociada con la terapia con iRAS a menudo puede controlarse mediante medidas para reducir el potasio sérico (incluidos los quelantes de potasio), en lugar de disminuir la dosis o suspender la terapia con iRAS. La guía también indica que el uso de quelantes de potasio más recientes puede facilitar el uso esencial de iRAS/ARM-ns, aunque es importante que los profesionales sanitarios tengan en cuenta las particularidades clínicas y las restricciones locales de disponibilidad o de los formularios al determinar la selección de la terapia. Finalmente, el punto de práctica 3.8.3 establece que, para mitigar el riesgo de hiperpotasemia, se debe seleccionar a personas con concentraciones séricas de potasio consistentemente normales y se debe monitorizar el potasio sérico regularmente tras el inicio de un ARM-ns.

Enfoques individualizados emergentes en el manejo del síndrome cardiorrenal agudo con dispositivos de asistencia renal

Históricamente, un aumento agudo de la creatinina de 0,3 mg/dl en el contexto de la ICAD se consideraba «empeoramiento de la función renal» (EFR), lo que refleja (a nivel poblacional) un estado patológico con peores resultados clínicos. Sin embargo, los cambios agudos en la creatinina durante el tratamiento agresivo para la ICAD también pueden reflejar una respuesta adecuada a la diuresis (es decir, hemoconcentración) sin empeorar los resultados, lo que resulta en una categoría alternativa denominada «pseudo-EFR» que se asocia con resultados y respuestas favorables al tratamiento. Por lo tanto, es importante reconocer que la filtración glomerular (representada por el aclaramiento de creatinina) por sí sola no es un reflejo fiel del CRS agudo, ya que se filtra suficiente sodio y agua en los glomérulos para afectar significativamente el estado general del volumen. Incluso en la enfermedad renal crónica, la capacidad de los riñones para generar diuresis y natriuresis depende más de la función tubular renal que de la función glomerular. Por ejemplo, en un paciente con una tasa de filtración glomerular tan baja como 10 mL/min y una concentración sérica de sodio de 140 mmol/L, la filtración glomerular diaria de sodio es de 2.016 mmol, lo que supera ampliamente la ingesta diaria recomendada de sodio de 100 mmol (2.300 mg de sodio) y refleja el importante papel de la reabsorción renal de sodio a nivel tubular.

Sobre la base de nuestra comprensión en evolución del CRS agudo, la evaluación del CRS agudo debe incluir: 1) evaluación cuidadosa del estado clínico para identificar la presencia de sobrecarga de volumen residual o persistente; y 2) evaluación apropiada de la función tubular renal para determinar la adecuación del efecto diurético en términos de diuresis y/o natriuresis (o por el contrario la presencia de resistencia diurética [RD] cuando dichas respuestas son inadecuadas). Los datos de los ensayos clínicos contemporáneos mostraron que entre el 17% y el 19% de los pacientes pueden experimentar EFR (definido como un aumento de creatinina de >0,3 mg/dL), mientras que solo la mitad de ellos (8% a 9%) tienen CRS agudo (definido como EFR en el contexto de sobrecarga de volumen persistente y RD). Por el contrario, el “EFR” en el contexto de reducción de la congestión o sobrecarga de volumen o una respuesta diurética adecuada se asocia con mejores resultados clínicos. Existen varias métricas para evaluar la respuesta diurética, algunas de las cuales son más útiles en la práctica clínica (por ejemplo, concentración urinaria de sodio >50-70 mmol/L después de 2 horas o producción de orina >600 mL después de 6 horas de administración de diurético de asa) y otras son menos aplicables en la práctica clínica para guiar el tratamiento (por ejemplo, pérdida de peso o equivalente de furosemida después de 72 o 96 horas), ya que las mediciones pueden variar ampliamente y pueden estar disponibles solo en un momento posterior al ingreso o al alta.

La fenotipificación de los pacientes a pie de cama, evaluando una combinación de cambios en la creatinina, la RD y la sobrecarga de volumen, puede llevar a consecuencias prácticas, como se refleja en la Figura 6. Algunos ejemplos pueden incluir el ingreso de pacientes a una unidad de cuidados intensivos con la colocación de un catéter en la arteria pulmonar, la interrogación de un sensor de presión arterial pulmonar (si está presente) o la realización de una ecocardiografía y una ecografía abdominal en el punto de atención. Con la creciente popularidad de la escala de congestión venosa por exceso de ultrasonido (Figura 6), los cardiólogos con formación en cuidados intensivos se están familiarizando cada vez más con las sondas de ecografía abdominal, lo que permite la evaluación de los patrones de flujo venoso renal, la presencia de obstrucción posrenal, la presencia de ascitis y el tamaño renal. Se están realizando ensayos clínicos que investigan los beneficios incrementales de los tratamientos guiados por estas métricas de respuesta a los diuréticos, aunque debe tenerse en cuenta que cualquier solución modificadora de la enfermedad debe considerarse más allá de la escalada de los agentes diuréticos de asa.

Mejor identificación de pacientes refractarios al tratamiento diurético y que necesitan intervenciones basadas en dispositivos

Lograr una descongestión completa al alta es una recomendación de Clase 1 en las guías actuales sobre insuficiencia cardíaca y se asocia fuertemente con la reducción del riesgo de reingresos por insuficiencia cardíaca y muerte. Por el contrario, los pacientes con congestión persistente a pesar de un tratamiento intensivo con diuréticos intravenosos pueden experimentar peores resultados clínicos. Esta falta de respuesta quizás identifica a un paciente verdaderamente refractario y explica la asociación con malos resultados en pacientes con congestión residual. Los análisis post hoc de grandes ensayos clínicos sobre insuficiencia cardíaca aguda muestran que 1 de cada 3 pacientes puede mostrar respuestas relativamente pobres a los diuréticos de asa (y congestión persistente) incluso en ausencia de EFR. Aunque la escalada del régimen diurético podría resultar en un alivio temporal de la congestión, es probable que una proporción considerable de estos pacientes desarrolle una verdadera refractariedad con RSC aguda, formando así una cohorte de pacientes potencialmente elegibles para terapias basadas en dispositivos.

Dado que muchas intervenciones basadas en dispositivos son invasivas, persiste una pregunta importante: ¿qué pacientes son aptos para nuevas intervenciones basadas en dispositivos? Claramente, el WRF aislado, incluso si no es pseudo-WRF, puede no justificar la reducción de las terapias médicas para la insuficiencia cardíaca según las guías y puede no constituir la base para la escalada a terapias basadas en dispositivos. ¿Deberían implementarse los dispositivos de forma temprana para lograr proactivamente cambios hemodinámicos o volumétricos que puedan modificar las trayectorias de la enfermedad, o deberían reservarse para pacientes refractarios a la diuresis agresiva? Un argumento a favor del primer enfoque proactivo es que la avidez renal de sodio es una de las características clave involucradas en la congestión persistente y la RD en la RSC aguda. Los diuréticos de asa aumentan directamente la avidez renal de sodio a través de sus efectos sobre la mácula densa y la nefrona distal, empeorando así la propia RD. Al evitar la inducción de la avidez renal de sodio (el antiguo concepto de «vacaciones diuréticas»), las intervenciones basadas en dispositivos pueden restablecer la avidez renal de sodio al volverse menos dependientes de la diuresis forzada y la natriuresis por fármacos diuréticos, al tiempo que se logran efectos hemodinámicos potencialmente mayores. Sin embargo, si se considera este último enfoque reactivo (selección de dispositivos solo en casos refractarios como «rescate»), ¿qué constituye el umbral de refractariedad a los enfoques farmacológicos como base para las intervenciones apropiadas con dispositivos? Requerir dosis más altas de agentes diuréticos de asa (p. ej., equivalente a furosemida de 20 mg/h) en sí mismo puede no constituir refractariedad, y la congestión persistente y la mala respuesta diurética parecen ser criterios adicionales para la posible elegibilidad. Tampoco está claro qué proporción de pacientes con verdadero CRS agudo que requiere escalada terapéutica necesita dispositivos para reducir el CRS agudo y aliviar su congestión. De hecho, con el uso apropiado de fármacos vasoactivos, algunos episodios de CRS agudo podrían mitigarse. Esto también subraya la importancia de considerar dichas intervenciones basadas en dispositivos como parte de una estrategia más amplia de modificación de la enfermedad (por ejemplo, facilitar la elegibilidad para terapias avanzadas) en los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada.

Mejor comprensión de las alteraciones fisiopatológicas clave que ocurren en la RSC aguda y que los dispositivos pueden abordar

Una parte integral de una mejor fenotipificación de la disregulación cardiorrenal en la práctica clínica es comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos que contribuyen al RSC agudo. Los riñones son órganos encapsulados, altamente vascularizados e inervados, con vasos linfáticos ubicados predominantemente en la corteza renal. Aproximadamente una quinta parte del gasto cardíaco se reserva para la perfusión renal y, en circunstancias normales, no hay impedancia para el flujo venoso renal. Se ha propuesto un esquema de clasificación reciente, denominado colectivamente DRI2P2S, para describir mejor estas nuevas terapias basadas en dispositivos según su mecanismo. Los procesos patológicos en la perfusión arterial renal, el flujo venoso, la inervación renal, la función linfática y la compresión externa pueden contribuir al RSC agudo (Fig. 7). A medida que se desarrolla el RSC agudo, se acumula líquido y sodio en el intersticio, que no se presenta a la macrocirculación (y, por lo tanto, no se elimina por las vías urinarias), ya sea por una disminución en el llenado de la microcirculación o por un drenaje linfático insuficiente. Por lo tanto, discutiremos las alteraciones fisiopatológicas en estos tres elementos clave y cómo las intervenciones basadas en dispositivos podrían modificar sus contribuciones a la RSC aguda.

Abordar los impedimentos al flujo venoso renal (“poscarga renal”)

Fisiopatología de la circulación venosa

La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda (80%-90%) presentan aumentos en las presiones de llenado cardíaco, mientras que el índice cardíaco suele ser normal. Por lo tanto, la congestión venosa contribuye más a un aumento de la creatinina que a una disminución del gasto cardíaco en la insuficiencia cardíaca aguda (ICAD), y se justifica una discusión más profunda de la fisiopatología venosa. El sistema venoso sirve como vehículo para el retorno de la sangre venosa al corazón, pero también protege al corazón contra el llenado insuficiente al cumplir una importante función de reservorio. El volumen sanguíneo venoso intravascular y la compliancia del sistema venoso contribuyen tanto a la precarga cardíaca como a la función de reservorio venoso. El sistema venoso contiene entre el 60% y el 70% del volumen sanguíneo total, con una cantidad desproporcionadamente grande (25% del volumen sanguíneo total) ubicada en los sistemas venosos esplácnicos. Debido a la rica inervación de nervios autónomos eferentes y a la alta densidad de receptores α1 y α2 en la vasculatura esplácnica, la compliancia de su sistema venoso puede modificarse rápidamente, lo que proporciona un potente medio de control autónomo de la precarga cardíaca en diversos estados fisiológicos (Figura 8A). El aumento dinámico del retorno venoso se logra mediante la venoconstricción esplácnica, que funcionalmente desplaza la sangre de su «volumen sanguíneo sin estrés» (UBV) al «volumen sanguíneo con estrés» (SBV). Funcionalmente, el UBV (que no contribuye directamente a la generación de presión en la vasculatura) representa aproximadamente el 70 % del volumen sanguíneo en la circulación esplácnica, mientras que el SBV (que es la porción del volumen sanguíneo que contribuye a la presión, en particular la presión venosa central [PVC] y la presión capilar pulmonar enclavada) representa solo el 30 % del volumen sanguíneo. En la insuficiencia cardíaca aguda (ICAD), dos factores desencadenantes alteran la compliancia vascular y, por lo tanto, controlan el reclutamiento de UBV al fondo funcional de SBV (Figura 8B, puntos A-C): 1) un mecanismo directo a través de la venoconstricción arterial aferente mediada por α-adrenérgicos, causada por la activación simpática; y 2) un mecanismo de retroceso pasivo instigado por la relación flujo-volumen-presión entre la circulación arterial y venosa. Cuando el flujo de los lechos arteriolares que alimentan el sistema esplácnico disminuye (p. ej., un aumento de la resistencia vascular sistémica para compensar un bajo gasto cardíaco), los sistemas esplácnicos exhiben espontáneamente un aumento de la función de retroceso. El retroceso del sistema esplácnico venoso resulta en una disminución de la compliancia venosa, reclutando así UBV en un intento por aumentar el retorno venoso. Este último aumentará el gasto cardíaco en circunstancias fisiológicas, lo que debería mitigar la caída instigadora del flujo arterial. Sin embargo, los pacientes con ICAD funcionan dentro de la porción plana de la presión media de llenado circulatorio (MCFP) y la curva de gasto cardíaco (Figura 8B). Por lo tanto, cualquier aumento de la MCFP no incrementará aún más el gasto cardíaco, sino que aumentará las presiones de llenado cardíaco, empeorando así el grado de congestión pulmonar. En la ICAD, tanto los cambios en la compliancia con un aumento del volumen UBV como el volumen intravascular excesivo (causado por la retención de sodio y agua) pueden contribuir a un aumento de la MCFP y la congestión. Esto explica por qué muchos pacientes con ICAD pueden no presentar aumentos de peso significativos a pesar del aumento de la presión de llenado. En el contexto de un volumen intravascular excesivo que provoca aumentos de la MCFP, es importante recordar que aproximadamente una cuarta parte del sodio y el volumen se retiene intravascularmente, mientras que tres cuartas partes se encuentran en el intersticio.

Dispositivos que influyen en la presión venosa renal (“extractores”)

La Tabla 5 ofrece una visión general de los aspectos técnicos de las intervenciones destinadas a reducir la poscarga vascular renal (presiones venosas renales), junto con los resultados de los estudios piloto de prueba de concepto en humanos. Las intervenciones basadas en dispositivos que actúan sobre la PVC (Figura 8C) restringen el retorno venoso a través de la vena cava (preCARDIA [Abiomed] y Doraya [Revamp Medical]) o funcionan aumentando la distensibilidad esplácnica y, por lo tanto, desviando sangre de la vena cava inferior (SBV) a la vena cava inferior (UBV) (p. ej., ablación esplácnica para el control del volumen). Como alternativa, la reducción local de la presión venosa renal mediante Doraya y Nephronyx puede lograr un objetivo similar al disminuir la presión renal, lo que permite una mejor respuesta diurética. Hasta el momento, las series de casos preliminares han indicado que dicha descompresión venosa basada en dispositivos puede mejorar la respuesta renal a los agentes diuréticos y facilitar la diuresis y la natriuresis sin alterar negativamente la función renal ni el estado hemodinámico.

Si bien se ha demostrado que estos dispositivos reducen la presión venosa, lo que resulta en una mejor respuesta diurética a corto plazo, aún no está claro cómo responderán los pacientes una vez finalizado el tratamiento con el dispositivo. Por ejemplo, ¿puede un aumento de rebote de la PVC provocar una disminución de la respuesta diurética y la recurrencia de la sobrecarga de volumen? ¿Afectan estas intervenciones favorablemente al eje renina-angiotensina? De ser así, ¿cuán sostenido es este impacto? Por lo tanto, se justifican estudios a más largo plazo que demuestren beneficios clínicos sostenidos con un mejor conocimiento de la avidez renal de sodio.

Abordar el desequilibrio entre la microcirculación, el intersticio y el sistema linfático

Fisiopatología del intersticio

El aumento de la avidez renal por sodio y agua es una característica clave de la insuficiencia cardíaca. Como se mencionó anteriormente, los cambios en la distensibilidad venosa pueden aumentar las presiones de llenado e inducir congestión. Sin embargo, si la retención de agua y sodio contribuye al aumento del volumen plasmático y la congestión (aumento del volumen venoso estresado), se almacena un volumen tres veces mayor en el intersticio. Por lo tanto, la congestión relacionada con la retención de volumen intravascular daría lugar a signos claros de sobrecarga de volumen intersticial. Una revisión detallada de la fisiopatología de la microcirculación, el intersticio y el sistema linfático en la insuficiencia cardíaca queda fuera del alcance de esta revisión, pero se ha incluido en revisiones recientes.

En resumen, el intersticio sano es una estructura compleja, similar a un gel, compuesta por redes de glicosaminoglicanos (GAG) con presión electrostática e hidrostática negativas. Presenta dos características importantes: 1) baja distensibilidad, lo que expulsa el exceso de agua del intersticio hacia los vasos linfáticos; y 2) la capacidad de proteger el sodio del agua, ya que la estructura negativa de GAG ​​del intersticio atrae el Na+ con carga positiva y repele la molécula bipolar H₂O. El intersticio se llena mediante la filtración dependiente de la fuerza de Starling que ocurre en la microcirculación. El exceso de volumen en el intersticio es devuelto principalmente a la vasculatura por el sistema linfático. La medición directa de la presión hidrostática intersticial indica que la presión hidrostática intersticial normal es de aproximadamente -2 mmHg. En circunstancias normales, la mayor presión hidrostática en los capilares favorece la filtración hacia el intersticio, suministrándole nutrientes (y a las células que lo albergan) (véase la Figura 9C, punto A del gráfico inferior). Además, en circunstancias normales, la filtración al intersticio está presente en casi todas las microcirculaciones sin reabsorción, incluso en la microcirculación venular (trasudado intersticial total de 8 L/día) (Figura 9B). Esto indica que el flujo linfático es la vía predominante de retorno del líquido intersticial al espacio vascular, y el conducto torácico gestiona entre el 15 % y el 20 % (o aproximadamente 1,5 L/día) del flujo. En caso de congestión con aumento de la presión hidrostática capilar, la filtración al intersticio aumenta significativamente. Si el Na+ y el volumen intersticiales no se retornan al sistema circulatorio, se contribuye a la congestión residual y al WRF con llenado intravascular insuficiente.

Hay dos maneras en que este llenado ocurre durante la descongestión. Primero, el llenado puede ocurrir a través del sistema linfático. Teóricamente, el flujo linfático puede aumentar hasta 20 veces (Figura 9C, gráfico inferior). Sin embargo, se ha demostrado que la insuficiencia cardíaca se asocia con una reserva linfática reducida (causada por alteraciones estructurales, incluyendo menos vasos linfáticos pero dilatados con válvulas incompetentes). Como resultado, la filtración capilar excede la reserva linfática, lo que lleva a un intersticio con sobrecarga de volumen. Además, la sobrecarga de líquido intersticial altera la función intersticial de los GAG, lo que resulta en un estado de baja distensibilidad (Figura 9C, gráfico inferior) que favorece la retención de sodio y líquidos (sobrecarga de volumen), ya que se impulsa menos hacia el sistema linfático, y potencialmente también se produce la liberación de Na+ previamente unido a los GAG con carga negativa, lo que estimula la retención de agua (aunque la existencia de Na+ hipertónico en el intersticio en la insuficiencia cardíaca es controvertida). Además, el aumento de la PVC en el contexto de una insuficiencia cardíaca aguda impide el flujo de salida de la linfa hacia la circulación venosa. El segundo mecanismo para el llenado capilar se produce a nivel de la microcirculación en el contexto de la descongestión. La descongestión reduce las presiones hidrostáticas intravasculares y aumenta la presión oncótica plasmática. Esto desplazará las fuerzas de Starling entre el plasma y el intersticio hacia el llenado plasmático. Es importante destacar que la tasa de llenado plasmático disminuye durante la descongestión (Figura 9C, gráfico superior). Esta disminución en el llenado plasmático se relaciona con una disminución de los péptidos vasodilatadores de acción local durante la descongestión. De hecho, la reducción de la vasodilatación resultará en una disminución de la conductividad hidráulica de los capilares. Teóricamente, la disminución de la conductividad hidráulica protege al intersticio de la rápida eliminación de volumen, pero durante la descongestión limita el llenado plasmático, agravando la depleción del volumen intravascular e induciendo el WRF durante la descongestión.

Dispositivos que influyen en el fluido intersticial (“desplazadores de fluidos”)

La Tabla 6 ilustra las características de los dispositivos que actúan sobre el eje microcirculación-intersticio-linfático. En primer lugar, el catéter WhiteSwell reduce la presión hidrostática a la salida del conducto torácico, a través de la bifurcación de las venas yugular e innominada, lo que mejora el retorno linfático y, en última instancia, favorece la descongestión intersticial (Figura 9A). El sistema AquaPASS (Aqua-Aerobic Systems) consiste en un traje en contacto con la piel que eleva la temperatura cutánea y estimula las glándulas ecrinas para producir sudor inodoro, que se vaporiza inmediatamente mediante el flujo de aire regional. El aumento del sudor reduce el volumen intersticial (Figura 9A). El sistema Reprieve (Reprieve Cardiovascular) monitoriza la diuresis y utiliza una optimización de la dosis de diuréticos, basada en protocolos, para lograr una diuresis adecuada. La hidratación intravenosa parcial simultánea con solución salina intravenosa podría limitar la disminución de la tasa de reposición plasmática, a la vez que mejora el aporte de sodio a la mácula densa.

Dirigido a la perfusión arterial renal deteriorada (“precarga renal”)

Fisiopatología de la circulación arterial

La hipotensión es común durante la descongestión y se asocia con el EFR y la RD. Las reducciones en el flujo sanguíneo renal inducen la autorregulación y alteran la resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes. Esto se asocia con presiones intraglomerulares aumentadas, lo que puede conducir a lesión glomerular, una mayor fracción de filtración renal que conduce a la avidez de sodio en la nefrona proximal, y la activación neurohormonal y la lesión isquémica de los túbulos proximales. Si bien a nivel global, un índice cardíaco bajo tiene un efecto limitado sobre los cambios de creatinina en la ICAD, los cambios en la presión arterial tienen efectos más profundos en la función glomerular (creatinina sérica) y tubular (eficiencia diurética) en la ICAD. La presión arterial sistólica baja es un predictor independiente de una respuesta diurética reducida en la mayoría de los ensayos y bases de datos de insuficiencia cardíaca aguda. El uso de vasopresores puede aumentar las presiones sistémicas, pero a menudo provocará vasoconstricción renal (especialmente a nivel de la microcirculación), lo que agrava los problemas mencionados. Los inotrópicos pueden aumentar el gasto cardíaco, con éxito variable en la mejora de la perfusión renal en el contexto de disfunción microcirculatoria y/o hipertensión venosa.

Dispositivos que influyen en la fisiopatología arterial renal (“impulsores”)

Los nuevos dispositivos que podrían influir selectivamente en la perfusión renal incluyen el catéter Reitan, Aortix (Procyrion), ModulHeart (Puzzle Medical Devices) y las bombas Second Heart Assist (Tabla 7). Todos los dispositivos son bombas de flujo rotatorio intravascular que se colocan en la aorta (descendente) por encima de las arterias renales (Figura 10). Se observa una mejora en la creatinina y una mayor eficacia diurética mediante el aumento del flujo arterial renal causado por el aumento local de las presiones de perfusión. El aumento de la perfusión de la arteria aferente renal puede reducir la activación neurohormonal. Mientras tanto, la reducción de las presiones aórticas torácicas proximales a los dispositivos puede reducir potencialmente la poscarga cardíaca. Cuando se aplica a pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, existe evidencia que sugiere un efecto renoprotector. Los primeros resultados en humanos sugieren beneficios similares en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD).