Podocitopatías: guía clínica y fisiopatológica para profesionales de la salud

1. Introducción: por qué importa el podocito

La proteinuria puede deberse a reabsorción tubular proximal reducida (proteinuria tubular) o, con más frecuencia, a mayor paso de proteínas plasmáticas por la barrera de filtración glomerular (proteinuria glomerular). Los podocitos son células epiteliales especializadas que preservan la selectividad de la filtración. Las mutaciones que alteran su estructura o función causan proteinuria de forma consistente, a diferencia de los cambios limitados a células mesangiales o endoteliales. Los podocitos también sostienen la membrana basal glomerular (MBG) y contribuyen a la integridad del endotelio glomerular. Fisiológicamente, aumentan su tamaño ante una mayor demanda de filtración (crecimiento, embarazo, obesidad, diabetes). Si esa demanda supera su capacidad adaptativa, o si el podocito se lesiona, aparecen albúmina y otras proteínas séricas en la orina.

Cuando la proteinuria es intensa se manifiesta como síndrome nefrótico: proteinuria masiva con hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia y mayor riesgo de infección y trombosis. La albuminuria predominante es una lectura directa de la lesión podocitaria. Se asocia a eventos cardiovasculares, falla renal y menor supervivencia, aunque no todos los individuos progresan a ERC.

Definiciones operativas (Romagnani et al.)

Parámetro	Valor
Proteinuria subnefrótica	150 mg/día a 3,0–3,5 g/día/1,73 m²
Proteinuria nefrótica (adultos)	>3,5 g/día/1,73 m²; UPCR ≥3,5 g/g (≥~400 mg/mmol)
Albuminuria normal	<30 mg/día; ACR <30 mg/g (<3,4 mg/mmol)
Moderadamente aumentada	ACR 30–300 mg/g (3,4–34 mg/mmol)
Gravemente aumentada	ACR >300 mg/g (>34 mg/mmol)
Rango nefrótico (ACR)	≥2.200 mg/g (≥~250 mg/mmol)
Proteinuria persistente en niños	UPCR >0,5 mg/mg (6–24 meses) o >0,2 mg/mg (>2 años)
Rango nefrótico en niños	UPCR ≥2,0 mg/mg (≥~225–230 mg/mmol) o ≥40 mg/m²/h (≥~1 g/m²/día)
ERC	Anormalidades estructurales o funcionales renales por >3 meses

Una diferencia pediátrica-adulto con consecuencias prácticas

Muchos niños con síndrome nefrótico alcanzan remisión completa rápida con corticoides y no se biopsian. La entidad pediátrica se define por la respuesta a inmunosupresión empírica, no por categorías histológicas. En adultos, la clasificación se basa en la histología. Esta divergencia histórica entre una clasificación pediátrica por respuesta y una adulta por histología es lo que la visión etiológica busca unificar.

2. Epidemiología

Las estimaciones son difíciles de interpretar porque los trastornos son heterogéneos, las clasificaciones cambiaron con el tiempo y la mayoría de los datos proviene de biopsias. Además, las formas genéticas y adaptativas pueden no presentarse como síndrome nefrótico y aparecer en las bases de datos epidemiológicas simplemente como ERC.

Albuminuria: ~3,6 % de la población pediátrica general y hasta 36 % de los nacidos antes de las 28 semanas. En adultos, ~9–13 % de la población general, ~15–20 % en ≥65 años en Europa y Norteamérica, y casi 30 % en cohortes de alto riesgo (hipertensión, diabetes, ascendencia africana, obesidad).
Síndrome nefrótico: incidencia de 1,15–16,9 por 100.000 en niños y 4,3 por 100.000 en adultos.
ECM: predomina en niños, con ligera mayor incidencia en Asia y predominio masculino en edades tempranas que se iguala en la adolescencia. En adultos con síndrome nefrótico representa el 10–15 %.
GFS: en adultos con síndrome nefrótico, el ~39 %. Su incidencia ha aumentado desde los años 80, en parte por mayor uso de biopsia y en parte por un incremento real ligado a obesidad y diabetes. Se estiman ~2,7 casos por 100.000 al año en EE. UU., con probable subdiagnóstico.
Nefropatía membranosa: ~1 por 100.000 adultos. Es la principal causa de síndrome nefrótico en adultos caucásicos no diabéticos mayores de 40 años y es rara en niños.
Factores modificadores: variantes de alto riesgo de APOL1 (ascendencia africana), obesidad, hipertensión, diabetes y prematuridad. En niños, el predominio masculino sugiere influencias hormonales o inmunes.

3. Fisiopatología

3.1 Arquitectura y vulnerabilidad del podocito

Los podocitos tapizan la superficie externa de los capilares glomerulares y forman pedicelos interdigitados que constituyen la hendidura de filtración. Esta estructura depende de proteínas transmembrana como nefrina y podocina, ancladas al citoesqueleto mediante una red de proteínas adaptadoras, de moléculas de adhesión a la MBG y de un citoesqueleto de actina que resiste las fuerzas mecánicas de la ultrafiltración.

La clave fisiopatológica es que esa arquitectura es incompatible con la formación del huso mitótico. El podocito no puede dividirse. Si es forzado a la mitosis, muere y se desprende (catástrofe mitótica), lo que conduce a proteinuria y glomerulosclerosis.

3.2 Mecanismos de resiliencia

La pérdida de un podocito activa programas adaptativos en los vecinos:

Autofagia basal alta, que protege a estas células de vida larga frente a disfunción mitocondrial y acumulación de proteínas tóxicas.
Hipertrofia compensadora regulada por mTOR, ante la depleción de podocitos o el estrés mecánico (p. ej., hiperfiltración).

Aunque carecen de capacidad regenerativa intrínseca, puede haber recambio podocitario en la infancia, en mujeres durante la vida fértil y en ambos sexos tras la lesión. Esto depende de progenitores de células epiteliales parietales (CEP) de la cápsula de Bowman. Estos progenitores permanecen quiescentes bajo la influencia de CXCL12 derivado del podocito y se activan, migran y diferencian cuando esa señal se pierde. Los estrógenos potencian la renovación de progenitores a podocitos, lo que ayuda a explicar la relativa protección femenina frente a la ERC.

3.3 De la lesión al patrón histológico

Según la magnitud de la pérdida podocitaria y la capacidad de reparación se distinguen cinco patrones:

Patrón	Mecanismo/hallazgo principal
Cambios mínimos (ECM)	Borramiento reversible de pedicelos con poca o ninguna pérdida de podocitos. Es funcional (alteración del diafragma de hendidura) y a menudo compensado por reparación mediada por progenitores, sobre todo en jóvenes.
GFS	Depleción podocitaria progresiva y crónica que supera la capacidad regenerativa. Lleva a cicatrización.
Esclerosis mesangial difusa	Predomina en niños pequeños. Expansión mesangial secundaria a pérdida de podocitos con respuesta progenitora robusta pero insuficiente por defectos genéticos subyacentes.
Glomerulopatía colapsante	La forma más agresiva: pérdida rápida y extensa de podocitos con colapso capilar por depleción de VEGF. Los progenitores de CEP proliferan pero no se diferencian en ausencia de una MBG intacta y forman pseudocrescentes.
Nefropatía membranosa	Depósito de inmunocomplejos subepiteliales (engrosamiento de la MBG). Los autoanticuerpos se dirigen a antígenos no esenciales para la función podocitaria. El daño resulta del estrés mecánico en los pedicelos y de la activación del complemento.

La conclusión de los autores es que el patrón histológico informa sobre la gravedad y cronicidad del daño, pero no sobre la causa.

4. ¿ECM y GFS son la misma enfermedad? La hipótesis del continuo

Maas, Deegens, Smeets, Moeller y Wetzels (2016) propusieron que ECM y GFS idiopática son manifestaciones histológicas distintas del mismo proceso patológico progresivo, el síndrome nefrótico idiopático (SNI), que se define por borramiento difuso de pedicelos sin depósitos inmunes ni anomalías de MBG. La hipótesis central es que la lesión podocitaria inicial es el paso crítico. La extensión de la lesión, la vulnerabilidad del podocito, factores adicionales (como hipertensión) y la respuesta al tratamiento determinarían si aparecen lesiones de GFS. Los autores aclaran que no postulan una causa única del daño inicial.

4.1 Evidencia histórica

Munk (1918): describe la «nefrosis lipoidea» (cambios vacuolares lipoides en túbulos proximales).
Fahr (1925): describe glomérulos esclerosados en nefrosis lipoidea persistente.
Rich (1957): estudia autopsias y vincula la progresión patológica con la transición clínica desde la fase nefrótica pura hasta una con daño creciente. Fahr y Rich consideraron la GFS consecuencia del síndrome nefrótico que no remite.
Años 70: la observación de lesiones de GFS en síndrome nefrótico reciente y su asociación con resistencia a prednisona llevaron a considerar ECM y GFS enfermedades separadas, y a declarar obsoleto el término «nefrosis lipoidea».
Hayslett (1969): primeros reportes de progresión de glomérulos aparentemente normales a lesiones escleróticas en una serie pequeña.
Tejani (1985): 48 niños con síndrome nefrótico corticosensible típico. La primera biopsia (por recaídas frecuentes, ~1,5 años tras el inicio) mostró solo ECM. A los ~4,5 años se repitió la biopsia en 33 pacientes con curso recaedor persistente: 15 (55 %) mostraron GFS típica, la mayoría con evolución posterior a enfermedad renal terminal.

4.2 Recurrencia de GFS postrasplante: un «experimento natural»

Es un modelo valioso porque el momento de inicio de la enfermedad es conocido. Canaud et al. y el grupo de Maas (43 biopsias de 16 pacientes, observación no publicada en el artículo) hallaron:

En biopsias tempranas (<1 mes) no hay anomalías en microscopía óptica, pero la microscopía electrónica muestra borramiento extenso de pedicelos.
El porcentaje de biopsias con borramiento sin otras anomalías disminuye con el seguimiento: 45 % a 1–3 meses, 33 % a 3–12 meses y 13 % después de 12 meses.
En biopsias seriadas se pasa de «sin anomalías» a variantes de GFS, con la variante NOS como etapa final. No se ha reportado el cambio inverso.
Todas las variantes (tip, colapsante, NOS) aparecen en tiempos tardíos.

Esto sostiene que la GFS es una consecuencia temporal de una fase previa de borramiento puro, y que no es solo un error de muestreo.

4.3 Clasificación de Columbia y variantes

La clasificación de 2004 (basada solo en microscopía óptica) incluyó las variantes tip y colapsante como formas de GFS. Los autores argumentan que esto pudo contribuir a la noción de que existen varias GFS idiopáticas distintas. Sin embargo, las variantes no son exclusivas de una causa: en nefropatía membranosa predomina la GFS NOS, con variantes tip, colapsante y perihiliar también descritas, y en la nefropatía asociada a VIH, donde se describió la variante colapsante, se han observado varias.

4.4 Modelos animales

Todos los modelos de proteinuria persistente desarrollan GFS tras una fase inicial de borramiento difuso. La lesión es dependiente de la dosis.

PAN (puromicina): una dosis alta o repetida causa GFS. Una dosis baja produce proteinuria selectiva y transitoria. En ratas, hay pérdida de ~30 % de podocitos, sin lesiones escleróticas a los días 5–7, adherencias a la cápsula de Bowman al día 11 y esclerosis al día 45.
Toxina diftérica (Wharram): la depleción de >20 % de podocitos produjo proteinuria sostenida y GFS. Una depleción <20 % causó proteinuria transitoria y expansión mesangial.
Modelo Thy1.1: secuencia similar.
Rata Buffalo/Mna: desarrolla proteinuria y GFS espontáneamente. Un riñón sano trasplantado a una rata enferma recurre con proteinuria, y un riñón enfermo trasplantado a una rata sana regresa. Esto apoya un factor circulante.
Ratón con Rac1 inducible: activación leve y breve causa proteinuria transitoria y borramiento reversible. La activación intensa y prolongada produce proteinuria no remitente y GFS. Es una demostración de que un mismo estímulo puede originar ECM o GFS según su intensidad y duración.
Rata transgénica Angptl4: proteinuria selectiva desde el mes de vida, con borramiento completo a los 5 meses. No responde a esteroides, posiblemente por no estar bajo el promotor nativo. Los autores señalan que no demuestra que ECM y GFS sean entidades separadas.

Ningún modelo reproduce el curso humano completo (inicio brusco, remisiones, recaídas, progresión en un subgrupo), y la mayoría tiene una sola causa de lesión.

4.5 Factores circulantes, marcadores y otros datos

Tema	Evidencia a favor de entidades separadas	Evidencia en contra
suPAR	Niveles más altos en GFS y asociación con recurrencia postrasplante (reporte inicial)	Los niveles dependen sobre todo de la función renal. Corregidos por esta, no difieren entre ECM y GFS.
Angptl4	Expresión glomerular aumentada y patrón de oligómeros urinarios distintivo en ECM	Sin análisis glomerular en GFS. Urinario en pocos pacientes (2 de 4 con GFS no nefróticos). No validado.
B7-1 (CD80)	Excreción urinaria elevada en ECM, no en GFS	Elevada también en SN corticorresistente sin lesión en microscopía óptica. Inmunotinción podocitaria no reproducida por otros grupos. Eficacia de abatacept no confirmada.
α-distroglicano	Disminuido en ECM	No predice respuesta. Sin diferencias entre ECM y GFS en un estudio posterior.
Podocina/sinaptopodina (ARNm)	Cociente distingue ECM de GFS temprana corticorresistente	No validado. Los perfiles génicos son compatibles con etapas de progresión, no con etiologías distintas.
Perfil transcriptómico (Hodgin)	Menor expresión de genes podocitarios y mayor de genes de CEP (COL1A1, SOX9, SPP1) en GFS	Interpretado como estadios de progresión.
Inmunidad	Disfunción de linfocitos T en ECM	Nunca comparada sistemáticamente con GFS. Modelo de ratón humanizado: células CD34⁺ de un paciente con ECM y de pacientes con recurrencia de GFS produjeron proteinuria y borramiento completo.
Genética	Causas monogénicas en GFS, ninguna en ECM	Las formas genéticas de GFS suelen ser de tipo secundario (aumento gradual, borramiento incompleto). Variantes HLA-DQA1 asociadas a SN corticosensible infantil.
Respuesta a esteroides	ECM sensible, GFS resistente	Algunos pacientes con ECM recaen o se vuelven resistentes y desarrollan GFS. Algunos con GFS remiten completamente con corticoides.

4.6 Factores clínicos y morfométricos de progresión

ISKDC (521 niños): ECM en 398 (76 %) y GFS en 36 (7 %). Los de GFS eran mayores (50 % >6 años frente a 20 %), más hipertensos (49 % frente a 21 %) y tenían más proteinuria no selectiva (57 % frente a 15 %) y hematuria (48 % frente a 23 %). La hematuria puede sugerir anomalías genéticas de la MBG.
Hipertrofia glomerular (Fogo): el área glomerular es mayor en GFS. En 42 niños con ECM inicial, 10 progresaron a GFS y su área media era 76 % mayor que la de los que mantuvieron ECM. La hipertrofia predispone a podocitopenia funcional, y la proteinuria no selectiva se relaciona con menos podocitos por área de ovillo.
Pérdida podocitaria longitudinal: el ARNm de podocina en sedimento urinario permite monitorizarla. Los pacientes con GFS y deterioro progresivo mostraron niveles ~100 veces mayores que los controles.
Punto sin retorno: cuando se pierde >30–40 % de los podocitos, la progresión a enfermedad renal terminal sería inevitable. Se postula un círculo vicioso en el que la lesión podocitaria daña a otros podocitos.
Pronóstico: en todas las series, la remisión inducida por corticoides se asoció a buenos desenlaces independientemente de la histología, aunque la remisión completa es menos frecuente con lesiones de GFS. La ECM no tratada puede conducir a resistencia a esteroides y falla renal progresiva. Niños con resistencia secundaria tienen >90 % de riesgo de recurrencia postrasplante.

4.7 Implicaciones propuestas para investigación y ensayos

Estudiar juntas las causas de ECM y GFS bajo la definición de SNI.
En ensayos, considerar la GFS idiopática como estadio avanzado con menor probabilidad de respuesta.
Buscar marcadores pronósticos en ambas entidades, en particular número de podocitos y volumen glomerular en biopsia.
Monitorizar la pérdida podocitaria durante el seguimiento (ARNm podocitario urinario) junto con la proteinuria.

Lectura crítica actual. Este marco de 2016 se complementa con el de 2025: la autoinmunidad anti-diafragma de hendidura da una base etiológica concreta a un subgrupo, mientras que la visión de Maas explica por qué un mismo estímulo puede dar fenotipos histológicos distintos según su intensidad y cronicidad. No son hipótesis excluyentes.

5. Clasificación etiológica: seis categorías de podocitopatías

Romagnani et al. agrupan las podocitopatías en seis categorías que coexisten y cambian con la edad, y que unifican las clasificaciones pediátrica y adulta.

Categoría	Mecanismo	Patrón histológico típico	Predominio por edad
Autoinmune	Autoanticuerpos contra antígenos podocitarios o del diafragma de hendidura	NM, ECM o GFS	Anti-nefrina/podocina/Kirrel1: infancia; anti-PLA2R, THSD7A, NELL1, SEMA3B: edad adulta
Genética	Variantes patogénicas en genes podocitarios o fenocopias	ECM/GFS (esclerosis mesangial difusa en lactantes)	Inicio precoz; alelos de riesgo (APOL1) con efecto posterior
Adaptativa	Desajuste entre superficie y carga de filtración (hiperfiltración, estrés de cizallamiento)	ECM/GFS con glomerulomegalia	Aumenta con la edad
Infecciosa	Virus, parásitos, bacterias (efecto directo o inmune)	ECM/GFS, a veces colapsante	Cualquier edad
Tóxica	Fármacos y otras exposiciones	ECM/GFS	Acumulativa con la edad
Monoclonal	Depósito intrapodocitario de inmunoglobulinas monoclonales o cadenas ligeras	ECM/GFS	Edad media-avanzada

5.1 Podocitopatías autoinmunes

Antígenos podocitarios (patrón de nefropatía membranosa). El descubrimiento de anti-PLA2R transformó el diagnóstico. Con serología, ya no es necesaria la biopsia para diagnosticar y tratar la podocitopatía anti-PLA2R. Se han identificado más de diez antígenos (PLA2R, THSD7A, NELL1, SEMA3B, PCDH7, HTRA1, NTNG1, entre otros), que explican el 80–90 % de los casos. Kurts et al. señalan que la transferencia de anticuerpos humanos anti-THSD7A o anti-PLA2R induce nefropatía membranosa en ratas y minicerdos, respectivamente, lo que demuestra patogenicidad. Estos anticuerpos no son directamente citotóxicos: la enfermedad aparece tras formarse inmunocomplejos subepiteliales que lesionan el podocito por activación del complemento y estrés mecánico. En la IF hay IgG granular en la pared capilar y en microscopía óptica engrosamiento de la MBG. La prueba de concepto de células NK o T con receptor quimérico de autoanticuerpo (CAAR) eliminó in vitro células secretoras de autoanticuerpos específicos.

Antígenos del diafragma de hendidura (patrón ECM/GFS). Este segundo subgrupo suele presentarse con cambios mínimos o GFS y sin depósitos inmunes en la IF de rutina.

Anti-nefrina: descubierto en ECM (Watts 2022; Hengel 2024, NEJM). Los anticuerpos inducen fosforilación de nefrina en el residuo Y1191 en ratón (Y1176 en humanos), desorganizan el citoesqueleto de actina, alteran la adhesión celular y producen borramiento y desprendimiento. Hay evidencia de pasaje pasivo de anticuerpos de pacientes que causan podocitopatía con cambios mínimos en modelos, y de proteinuria inducida en pacientes deficientes de nefrina expuestos a nefrina tras trasplante. Los títulos se correlacionan con actividad de la enfermedad (inicio, remisión, recaída) y pueden guiar decisiones terapéuticas cuando la biopsia está contraindicada.
Anti-podocina y anti-Kirrel1: descritos en los últimos dos años. Algunos pacientes tienen varios autoanticuerpos, incluso tras trasplante.

Comparación: antígenos podocitarios vs. antígenos del diafragma de hendidura

Característica	Antígenos podocitarios	Antígenos del diafragma de hendidura
Inicio	Lento (se forman gradualmente inmunocomplejos)	Súbito, sobre todo con anti-nefrina
Lesión	Nefropatía membranosa	ECM o GFS
Incidencia en niños	Rara	Anti-nefrina más común
Diagnóstico	ELISA sérico, biopsia (parafina)	ELISA*, inmunoprecipitación, biopsia (cortes congelados, imagen de alta resolución)
Inmunología	Pérdida de tolerancia	Autoinmunidad transitoria (sin memoria) o persistente (clones B/T de memoria y plasmáticas de vida larga)
Respuesta proteinúrica	Retrasada semanas-meses (deben resolverse los depósitos)	Inmediata al responder inmunológicamente
Pronóstico	Bueno si remisión espontánea o a esteroides; malo si forma crónica o remisión incompleta	Ídem; GFS indica cronicidad

*Los anticuerpos anti-nefrina son muy patogénicos y los niveles séricos pueden ser bajos, lo que dificulta la interpretación sin técnicas más sensibles.

Pacientes con anticuerpos anti-diafragma de hendidura comparten un mismo mecanismo autoinmune aunque la histología varíe entre NM, ECM y GFS. Los estudios de asociación genómica (GWAS) en SN idiopático infantil muestran enriquecimiento en loci HLA, lo que apoya el componente autoinmune. Sigue pendiente su validación amplia, la estandarización de ensayos y su difusión.

Factor circulante en GFS primaria. Kurts et al. recuerdan que se ha postulado un factor circulante de origen inmune, apoyado por recurrencias postrasplante tempranas, beneficio de plasmaféresis y datos experimentales con células inmunes. Respecto al suPAR, indican que su relevancia como marcador o factor patogénico sigue siendo controvertida.

5.2 Podocitopatías genéticas

Más de 50 genes podocitarios contribuyen. El gen y el tipo de mutación determinan edad de inicio y fenotipo. Las formas genéticas suelen ser resistentes a inmunosupresión por defectos celulares intrínsecos.

Gen	Característica
NPHS1 (nefrina)	SN congénito o de inicio en la infancia
NPHS2 (podocina)	Causa mayor de SN corticorresistente familiar; con frecuencia evoluciona a falla renal
INF2, TRPC6	Formas autosómicas dominantes (actina, calcio); presentación en adolescencia o adultez temprana
WT1	Denys-Drash y Frasier: SN resistente, disgenesia gonadal y riesgo de tumor de Wilms
LMX1B	Síndrome uña-rótula
PAX2	Expresado en progenitores; GFS de inicio en adultos
COQ2, COQ6, ADCK4 (COQ8B), PDSS2	Déficit de CoQ10: SN resistente; tratable con CoQ10 oral
APOL1 (G1, G2)	Ascendencia subsahariana: mayor riesgo de GFS y nefropatía asociada a VIH

APOL1. En África Occidental, portar un alelo de riesgo aumentó el riesgo de ERC un 18 % y el de GFS un 61 %. Las variantes se mantienen por la actividad antiparasitaria frente a Trypanosoma, a costa de disregulación del transporte de Na⁺/K⁺ en podocitos. Rige el modelo de dos golpes: se requiere un segundo desencadenante (genético, adaptativo, autoinmune, infeccioso o tóxico). La variante p.N264K reduce el riesgo.

Rendimiento diagnóstico. Entre niños y adultos jóvenes (<30 años) con SN resistente a esteroides, el 30–60 % tiene una mutación identificable. En adultos con enfermedad glomerular esteroide-resistente, 14–21 % aún albergan variantes. En adultos jóvenes (18–25 años) con GFS corticorresistente, Maas et al. citan causas monogénicas en >20 %, y Kurts et al. citan un estudio con 29,5 % de causa monogénica en SN resistente.

Fenocopias. Algunas enfermedades imitan una podocitopatía:

Alport (COL4A3/4/5): las mutaciones autosómicas dominantes de colágeno afectan >1 % de la población y pueden presentarse con GFS del adulto si la fase hematúrica temprana pasa inadvertida. La hematuria puede orientar a defectos genéticos de la MBG.
CUBN: proteinuria albuminúrica sin lesión podocitaria primaria y buen pronóstico.
Fabry (GLA) y cistinosis (CTNS).
Dent (CLCN5, OCRL): tubulopatía proximal que simula enfermedad glomerular si coexiste albuminuria.

5.3 Podocitopatías adaptativas

Se deben a hiperfiltración prolongada: un desajuste entre el flujo que llega a los glomérulos y la superficie de filtración disponible, con estrés de cizallamiento sobre el podocito. Cuando la barrera debe agrandarse, el podocito se estira, se hipertrofia o se recluta de progenitores. Si el desajuste supera estos mecanismos aparece glomerulomegalia, proteinuria y glomerulosclerosis.

Factores de riesgo (suelen converger varios): bajo peso al nacer, prematuridad, preeclampsia, lesión renal aguda, envejecimiento, diabetes, obesidad, dieta alta en sal y/o proteínas.

Aumento de la necesidad de filtración: obesidad y diabetes (retención de sodio, expansión de volumen, hipertensión glomerular), embarazo (sobre todo tercer trimestre), exceso de sal y proteína, anemia de células falciformes.
Reducción de la superficie de filtración (dotación podocitaria inadecuada): la nefrogénesis se completa a las ~36 semanas, por lo que cualquier alteración de la perfusión fetal reduce el número final de nefronas. Se suman hipoplasia renal por CAKUT, pérdida por lesión renal o envejecimiento.
Preeclampsia: puede surgir por dos vías que explican su heterogeneidad clínica: desequilibrio angiogénico placentario que lesiona el endotelio glomerular con pérdida podocitaria secundaria, o fallo en expandir la reserva podocitaria, que perturba la placentación. Un estudio reciente (Conte 2025, Science) la plantea como posible podocitopatía adaptativa por generación ineficiente de nuevos podocitos desde progenitores renales dependientes de estrógenos.

5.4 Podocitopatías infecciosas

Los virus podocitotrópicos (VIH, SARS-CoV-2, VEB, parvovirus B19) pueden infectar células glomerulares e inducir lesión mediante producción autocrina y paracrina de interferones tipo I. Estos causan apoptosis podocitaria, detención del ciclo celular adaptativo e inhiben el reemplazo podocitario por progenitores. En portadores de variantes de riesgo de APOL1, la regulación al alza de APOL1 mediada por interferón amplifica la pérdida podocitaria, lo que explica la prevalencia y agresividad de la ERC asociada a VIH en África subsahariana. También se asocian Borrelia spp., Plasmodium falciparum y P. malariae (colapsante), e infecciones que actúan de forma indirecta por activación inmune sistémica, disfunción endotelial e inflamación persistente.

SARS-CoV-2. Kurts et al. señalan que se detectó el virus en células tubulares, sobre todo en lesión renal aguda. Las biopsias tras infección o vacunación mostraron diversas patologías glomerulares, sobre todo podocitarias, además de lesión tubular. Sin embargo, no se observó una inmunopatología renal específica ni mayor frecuencia de biopsias durante la pandemia, lo que argumenta contra un efecto nefropático fuerte. Los alelos de riesgo de APOL1 podrían explicar la predilección racial en la patología renal asociada a virus.

5.5 Podocitopatías tóxicas

Se han descrito casos o series con AINE, litio, D-penicilamina, inhibidores de tirosina cinasa, pamidronato, inhibidores de mTOR, antivirales, antraciclinas, interferón tipo I e hidroxicloroquina a largo plazo (por depósitos de pigmento intrapodocitarios, que pueden confundirse con Fabry). Otros fármacos actúan de forma indirecta:

Inhibidores de puntos de control inmunitario: disregulación inmune y autoinmunidad.
Esteroides anabólicos: hiperfiltración y estrés podocitario maladaptativo.
Terapias anti-VEGF: especialmente los inhibidores de tirosina cinasa del receptor de VEGF, por reducir la señalización de la comunicación podocito–endotelio. Suele ser transitoria.

Con frecuencia la proteinuria se resuelve al retirar el fármaco. Si la exposición persiste o actúa con otros estresores, la depleción puede hacerse irreversible y derivar en GFS y ERC progresiva.

5.6 Podocitopatías monoclonales

Son raras. Resultan del depósito intrapodocitario de proteína monoclonal producida por clones B o plasmáticos. La toxicidad directa de inmunoglobulinas o cadenas ligeras altera la estructura del podocito, con borramiento de pedicelos, proteinuria y síndrome nefrótico. Los depósitos en MBG pueden activar el complemento. Algunas proteínas interfieren con las vías de supervivencia podocitaria y los mecanismos de reparación. Típicamente aparecen después de la edad media de la vida.

6. Más allá del podocito: inmunología renal (Kurts et al., 2025)

Para comprender las podocitopatías en su contexto, conviene integrar los avances de la inmunología renal que resume esta revisión.

6.1 Red inmune residente y nichos inflamatorios

850 millones de personas se estiman afectadas por enfermedades renales.
El riñón contiene linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ con fenotipo de memoria residente en tejido, abundantes células MAIT y células linfoides innatas (ILC). El espacio tubulointersticial (no el glomérulo) está densamente poblado por fagocitos mononucleares (MNP): células dendríticas CD11c⁺ y macrófagos F4/80⁺, con funciones centinela. En ratones dependen de CX3CR1 para entrar al riñón. En humanos no se sabe.
Tras infección bacteriana, células T_H17 residentes permanecen en el tubulointersticio y permiten respuestas rápidas a la reinfección.
Se distinguen tres compartimentos de reacciones inmunes: glomerular, vascular y tubulointersticial.
Particularidad glomerular: el endotelio fenestrado hace accesible el área subendotelial a las células inmunes. Por eso los anticuerpos contra antígenos subendoteliales activan células inmunes y destruyen tejido. En cambio, los anticuerpos contra antígenos podocitarios (lado de la MBG que mira al podocito) típicamente no activan células inmunes, pero pueden alterar el filtro por depósito de inmunocomplejos y activación del complemento subepitelial.

6.2 Glomerulonefritis: panorama inmunopatológico

Glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP). La forma más agresiva. Se caracteriza por pérdida rápida de función y crescentes que derivan de la proliferación de CEP y la infiltración de leucocitos.

ANCA: autoanticuerpos contra PR3 y MPO (y posiblemente LAMP2) con patogenicidad demostrada por transferencia en ratones y por transmisión placentaria. Mecanismos: activación de neutrófilos y monocitos, formación de NET. Opciones terapéuticas: rituximab, CAR-T anti-CD19 (modelos y ensayos en curso), avacopan (antagonista oral de C5aR, que permite reducir el uso de esteroides) y bloqueo de IL-12/IL-23 con ustekinumab (atenuó la GN ANCA en pacientes). Los linfocitos T_H1 y T_H17 y el GM-CSF de células T CD4⁺ son clave. S. aureus predispone a la enfermedad. Se identificaron T CD8⁺ citotóxicos clonalmente expandidos como impulsores del daño. En orina, CD4⁺ T y CD163 soluble predicen actividad, lo que abre la vía a diagnóstico menos invasivo.
Anti-MBG: IgG contra epítopes crípticos del colágeno IV α345. Imlifidase (endopeptidasa que escinde IgG) mejoró el desenlace en un estudio piloto. La laminina 521 es otro autoantígeno (~un tercio de los pacientes).

Glomerulonefritis por inmunocomplejos y mediada por complemento.

Nefropatía IgA: IgA1 con glicosilación alterada (neoepítopes reconocidos por IgG) depositada en el mesangio. Se propone que microbiota disbiótica desglicosila IgA1 (eje intestino–riñón). Budesonida de liberación dirigida preservó función renal en un ensayo fase III. Un GWAS con >10.000 pacientes reveló 18 nuevos loci. En fase II, iptacopan (inhibidor del factor B) y un anticuerpo anti-APRIL redujeron la proteinuria. Se describieron autoanticuerpos contra βII-espectrina y participación de mastocitos.
Nefritis lúpica: daratumumab (anti-CD38) en LES refractario (estudio pequeño), CD6 y ALCAM como vía terapéutica (itolizumab en ensayo fase Ib), células dendríticas CD163⁺ enriquecidas en enfermedad grave, IL-23 que remodela el metabolismo tubular y su inhibición de CaMK4 que preservó la estructura podocitaria en ratones, T reguladoras específicas para Smith, y belimumab (anti-BAFF) con mejor desenlace renal en un fase III con >400 pacientes. Las altas densidades de linfocitos T predijeron progresión a falla renal.
aHUS: eculizumab (anti-C5).

6.3 Estructuras linfoides terciarias (ELT)

Son tejidos linfoides ectópicos en sitios de inflamación crónica (GN ANCA, nefritis lúpica, rechazo, pielonefritis, e incluso enfermedades no inmunomediadas). A diferencia del cáncer, en el riñón se asocian con peor pronóstico: menor función, disfunción y rechazo del injerto. Las ELT altamente organizadas (con células dendríticas foliculares) se asocian a mayor riesgo de declive de función independiente de la inflamación intersticial. En riñones envejecidos, células T asociadas a senescencia CD153⁺ promueven ELT al interactuar con células B.

6.4 Enfermedad tubulointersticial y progresión

La inflamación tubulointersticial anuncia la progresión de cualquier nefritis a ERC y fibrosis. Los MNP maduran y se vuelven inmunoestimuladores tras detectar patrones moleculares asociados a daño (DAMP) mediante TLR2, TLR4, RAGE y DNGR1/CLEC9A. Aunque el glomérulo carece de MNP, la lesión glomerular se detecta desde el tubulointersticio por cuatro mecanismos y uno no inmune:

Citocinas o DAMP que pasan a la orina primaria.
Toxicidad tubular de la proteinuria intensa: la degradación intracelular del exceso de proteína genera especies reactivas de oxígeno, ruptura lisosomal y estrés del retículo endoplásmico.
Malperfusión glomerular que causa hipoperfusión tubular (circulación en serie).
Infiltrado periglomerular de MNP que daña la cápsula de Bowman.
Hiperfiltración de glomérulos remanentes por pérdida de glomérulos lesionados (no inmune).

Otros mecanismos descritos:

Vía cGAS–STING (ADN mitocondrial o nuclear liberado en células tubulares, activación por retrovirus endógenos).
Isquemia–reperfusión: los macrófagos son impulsores del daño, pero su depleción tardía lo agrava, por su papel reparador (cambio M1→M2).
Nefropatía por cristales: activación del inflamasoma NLRP3 y necroptosis RIPK3–MLKL. Los MNP capturan partículas luminales y ayudan a prevenir litiasis.
Poliquistosis renal dominante: macrófagos y CCL2 promueven fibrosis y expansión quística.
Fibrosis: terminal común de la ERC. Los macrófagos la impulsan de forma indirecta (TGFβ, TNF, IL-22). Los ensayos con inhibidores de TGFβ fracasaron, lo que se atribuye a su efecto reparador sobre la mitocondria tubular. Participan fibrocitos (monocitos productores de colágeno), ILC3 de origen intestinal (eje CXCR6–CXCL16), neutrófilos, basófilos y VISTA (antifibrótico).

6.5 Infecciones renales

Pielonefritis: E. coli uropatógena asciende. Defienden el flujo urinario, péptidos antimicrobianos y neutrófilos reclutados por CXCL2 de MNP medulares, con NETosis. El gradiente medular de NaCl favorece la defensa, y una dieta alta en sal la debilita (por glucocorticoides endógenos y urea que inhiben la fagocitosis neutrofílica).
Hantavirus (Puumala): lesión renal aguda con nefritis tubulointersticial, por lo general autolimitada.
Virus BK: latente en urotelio y túbulos, se reactiva con inmunosupresión y causa pérdida del injerto. Su control depende de TNF.

6.6 Comunicación del riñón con otros órganos

Sistémico → riñón: piel (UV, S. aureus), intestino (T_H17 con CCR6 y S1PR1; ILC3 CXCR6⁺; metabolitos), hematopoyesis clonal (CHIP), que empeora la lesión renal aguda.
Riñón → sistémico: la ERC genera una tríada de inflamación sistémica, sesgo T_H17 e inmunosupresión leve (respuesta vacunal reducida). FGF23 suprime neutrófilos, lo que podría explicar la mayor gravedad de neumonías. Mayor riesgo cardiovascular (IL-1α, IL-6, CCL2; IL-33 y cardiomiopatía tras LRA). El bloqueo de IL-6 mejora la eritropoyesis y reduce la PCR en diálisis (ziltivekimab y clazakizumab). El suPAR se eleva en múltiples ERC y se ha propuesto como factor patogénico en GFS, aunque su relevancia sigue siendo controvertida.
Interacción riñón–riñón: la lesión inmune unilateral induce infiltración contralateral.

6.7 Perspectivas de Kurts et al.

Se propone una nueva nomenclatura de la glomerulonefritis: relacionada con infección, autoinmune, aloinmune, autoinflamatoria y asociada a gammapatía monoclonal, subdividida en endotipos por antígeno. Será apoyada por RNA-seq de núcleo único, transcriptómica espacial e histología multiplex. Las terapias futuras pasarán de la inmunosupresión amplia a estrategias específicas: CAR-T CD19, CAR-T BCMA–CD19, células NK con CAAR, depleción de subtipos T patogénicos y CAR-Treg.

7. Diagnóstico

7.1 Presentación clínica e historia

El hallazgo más frecuente es proteinuria asintomática incidental. La proteinuria sintomática suele corresponder a síndrome nefrótico.

Niños: edema periorbitario y periférico, presión arterial baja (por desplazamientos oncóticos).
Adultos: inicio menos agudo, predominio de retención de sodio y líquido (hipertensión arterial, edema maleolar). También en proteinuria en rango nefrótico sin síndrome nefrótico.
Podocitopatías adaptativas: proteinuria no nefrótica, o nefrótica sin hipoalbuminemia ni edema.

La historia debe incluir:

peso y edad gestacional al nacer;
preeclampsia materna;
historia familiar;
rasgos sindrómicos (sordera, anomalías congénitas);
fármacos y tóxicos;
infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias y trastornos metabólicos (obesidad, diabetes).

El inicio temprano de terapia antiproteinúrica (IECA/ARA-II, iSGLT2) modifica la progresión.

7.2 Estudios de laboratorio

Orina: la tira reactiva da una medida semicuantitativa. Un resultado >1+ suele corresponder a proteinuria clínicamente significativa. Cuantificar con UPCR o ACR. En niños, el 5–10 % de los escolares sanos tiene tira positiva (>1+), pero solo el 0,1 % tiene proteinuria persistente (≥2 pruebas durante >3 meses).
Sangre: creatinina y cistatina C para estimar la TFG, y descartar infecciones contribuyentes.
Monoclonalidad (sobre todo >50 años): electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas y cadenas ligeras libres.
Autoanticuerpos séricos: ELISA para anti-PLA2R, THSD7A, NELL1, SEMA3B, anti-nefrina, anti-podocina y anti-Kirrel1. Cuando son indetectables, la inmunoprecipitación y la microscopía de alta resolución en biopsia confirman la autoinmunidad.

7.3 Ecografía renal

Estima el tamaño renal ajustado por percentil de masa corporal.

Riñones de tamaño normal con proteinuria e hipertensión sugieren hipertrofia (forma adaptativa en obesidad, diabetes, prematuridad o bajo peso).
Descarta anomalías congénitas del riñón y vías urinarias (CAKUT), exposición neonatal a tóxicos y, en adultos, masas, malformaciones o enfermedad quística.

7.4 Biopsia renal

Aporta información sobre la causa subyacente, sobre todo cuando inmunoglobulinas monoclonales o policlonales contribuyen al daño.

Técnicas: inmunohistoquímica especial, imagen y microscopía electrónica.
Nefropatía membranosa con depósitos subepiteliales: indica podocitopatía autoinmune. La tinción para PLA2R, THSD7A, NELL1 o SEMA3B apoya el estudio serológico.
Sin depósitos de inmunoglobulina: cambios mínimos hacen sospechar lesión podocitaria potencialmente reversible (ECM). La GFS marca áreas de lesión irreversible, es decir, ERC.
SN resistente a esteroides en niños: cambios mínimos en 85–90 % y GFS en ~15 % (cifras tal como las reporta la fuente).
Microscopía de superresolución de cortes congelados detecta IgG sobre nefrina, podocina o Kirrel1 (disponibilidad limitada). La microscopía electrónica detecta borramiento y pérdida del diafragma de hendidura, anomalías de la MBG, depósitos electrodensos y tóxicos estructurados intrapodocitarios.
Rojo Congo, inmunohistoquímica y espectrometría de masas distinguen amiloidosis, enfermedad por depósito de cadenas ligeras y glomerulopatías monoclonales de la enfermedad por inmunocomplejos.

7.5 Estudio genético

Obligatorio si hay historia familiar positiva, rasgos sindrómicos o resistencia a inmunosupresión. Los niños y adultos jóvenes (<30 años) con SN resistente a esteroides deben recibir estudio genético completo. Se prefiere secuenciación de nueva generación con paneles dirigidos (eficiente y costo-efectiva); el exoma ofrece mayor cobertura. Debe hacerse *genotipificación de APOL1*** en todo paciente de ascendencia subsahariana con proteinuria.

7.6 Algoritmo diagnóstico-terapéutico (Fig. 6 de Romagnani et al.)

Albuminuria aislada o síndrome nefrótico: historia personal/familiar, glucemia, IMC, estudios microbiológicos, ecografía, laboratorio de rutina, anti-PLA2R, THSD7A y anti-diafragma de hendidura.
Si hay causa adaptativa, infecciosa o tóxica: tratar la causa (peso, diabetes, ERC con bloqueo del SRA e iSGLT2, dieta baja en sal; tratar la infección; retirar el tóxico). Si la proteinuria persiste, biopsia.
Si hay evidencia de gammapatía monoclonal (proteinuria de Bence Jones, FACS, aspirado de médula ósea): Rojo Congo, microscopía electrónica y terapia dirigida al clon.
Si anti-PLA2R/THSD7A o anti-diafragma positivos: autoinmune. Corticoides (formas anti-diafragma) o bloqueadores de células B de primera línea (rituximab). Si no hay respuesta: bloqueador B o plasmático de segunda línea (obinutuzumab, daratumumab).
Si negativos: biopsia (con tinción para anti-diafragma en alta resolución en ECM/GFS/colapsante con IF negativa).
Si anti-diafragma negativo: exoma. Positivo: alto riesgo de ERT, evitar inmunosupresores, tratamiento de soporte; baja probabilidad de recaída postrasplante. Negativo: considerar secuenciación del genoma y reconsiderar formas adaptativas.
Congénito, sindrómico o familiar: directamente a exoma.

7.7 Cribado poblacional

Varios estudios sugieren que el cribado poblacional de proteinuria podría reducir la incidencia de ERC, disminuir la mortalidad y ser costo-efectivo, dada la disponibilidad de fármacos que la reducen y retrasan la progresión. Ningún país ha implementado un programa nacional por preocupaciones de factibilidad, costos e integración con cribados existentes.

7.8 Prevención

Vacunación (hepatitis B, influenza), tratamiento antirretroviral en VIH, peso saludable, limitar sal y exceso de proteína, control de presión arterial y evitar nefrotóxicos (AINE, esteroides anabólicos).

8. Tratamiento

El objetivo es controlar la proteinuria sintomática y el síndrome nefrótico y prevenir la progresión a ERC, evitando los riesgos de la inmunosupresión indiscriminada. Las guías actuales se basan en ensayos que no disecaron los subtipos de podocitopatía, lo que contradice el concepto de terapia personalizada. Esto es particularmente problemático en niños con SN resistente, donde la inmunosupresión de segunda línea se da por ensayo y error, con una supervivencia renal de solo ~30 % a 10 años.

8.1 Podocitopatías autoinmunes

Enfoque por mecanismo (frente al enfoque por patrón lesional de las guías):

Bloqueo de células B como espina dorsal modificadora de la enfermedad en la mayoría. Quienes tienen función renal reducida o lesiones de GFS deben recibir además apoyo para ERC (bloqueo del SRA e iSGLT2).
Anticuerpos anti-podocito con patrón de NM: los corticoides solos suelen ser insuficientes. Se requiere suprimir clones B de memoria y/o células plasmáticas de vida larga.
Autoinmunidad del diafragma de hendidura: la proteinuria resulta de unión directa del anticuerpo, por lo que reducir los títulos suele bastar. Muchos remiten con corticoides, reservando rituximab para recaídas frecuentes, dependencia de esteroides o resistencia con autoanticuerpos patogénicos documentados.
Respuesta a corticoides: remisión en ~75–92 % en cambios mínimos y 47–66 % en GFS. El 80 % de los pacientes pediátricos y el 70 % de los adultos recaen, y muchos desarrollan dependencia o recaídas frecuentes, lo que implica autoinmunidad persistente. El mayor riesgo de recaída está en menores de 5 años, y la susceptibilidad puede persistir hasta la adultez.
Seguimiento seriado de autoanticuerpos junto con la respuesta clínica para guiar disminución, mantenimiento y retratamiento.

Fármacos disponibles (resumen de la Tabla 2 de Romagnani et al.)

Fármaco	Mecanismo y consideraciones
Corticoides	Primera línea; alta tasa de recaída
Inhibidores de calcineurina	Modulación de células T y vasoconstricción; nefrotoxicidad, hipertensión; la ciclosporina puede ser nefrotóxica y no se favorece su uso
Micofenolato	Inhibe la síntesis de novo de guanina; ahorrador de esteroides y mantenimiento, inicio lento
Rituximab (anti-CD20)	Depleción de B; eficacia limitada en células B antígeno-específicas y plasmáticas en tejido linfoide. Superior a los inhibidores de calcineurina para mantener la remisión
Obinutuzumab (anti-CD20)	Más eficaz en enfermedad resistente; depleción B más profunda; menor inmunogenicidad y activación del complemento
Daratumumab (anti-CD38)	Dirigido a células plasmáticas; enfermedad refractaria; riesgo de neutropenia, infecciones y reacciones a la infusión

Obinutuzumab: penetra mejor en tejidos linfoides, elimina células B de memoria por apoptosis inducida por adhesión homotípica (independiente de células efectoras) y su Fc modificado mejora la unión a FcγRIIIa (mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, menor dependiente del complemento).

Seguridad de la depleción B:

Hipogammaglobulinemia a largo plazo: ~22 % en niños con SN complicado tras rituximab, y ~10 % persiste >9 meses en una encuesta europea.
Reactivación de VHB: cribado sistemático y profilaxis antiviral (p. ej., entecavir) obligatorios antes de tratar.
Daratumumab: premedicación con corticoides, antihistamínicos y acetaminofén. Rituximab con daratumumab redujo la proteinuria en una serie pequeña de SN multirresistente.

8.2 Podocitopatías adaptativas

Se busca reducir la hiperfiltración en nefronas remanentes controlando factores etiológicos (obesidad, diabetes, dieta rica en sal o proteínas, preeclampsia).

Clase	Mecanismo
Bloqueadores del SRA	Dilatan preferentemente la arteriola eferente; reducen presión intraglomerular y proteinuria
iSGLT2	Activan la retroalimentación tubuloglomerular (↑ Na⁺ en mácula densa), constriñen la aferente y reducen la hiperfiltración; reducen el estrés metabólico y oxidativo tubular, inflamación y fibrosis, el riesgo de hiperpotasemia y mejoran la oxigenación. Efecto antiproteinúrico dependiente del IMC en no diabéticos
Finerenona	Antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides; efecto aditivo con SRA e iSGLT2; su combinación con empagliflozina tuvo efecto antiproteinúrico sinérgico en diabéticos tipo 2 con ERC
Agonistas GLP1	Mejoran sensibilidad a insulina, reducen inflamación sistémica e intrarrenal y la albuminuria; pérdida de peso, efectos diuréticos y natriuréticos
Sparsentan	Doble antagonista de endotelina–angiotensina; en GFS indujo remisión de proteinuria con mayor frecuencia que irbesartán; la pendiente de TFGe a 2 años fue comparable

En investigación: atrasentán, baricitinib (JAK–STAT), BI 764198 (inhibidor de TRPC6), ELX-02 (lectura completa de mutaciones sin sentido) y DMX-200 (inhibidor de CCR2). La FDA aceptó la proteinuria como criterio de valoración sustituto validado en el ensayo fase III ACTION3 de DMX-200 en GFS. La terapia combinada probablemente será el nuevo estándar en ERC.

8.3 Podocitopatías genéticas

Déficit de CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK4, PDSS2): CoQ10 oral estabiliza la función mitocondrial y mejora la supervivencia podocitaria, sobre todo si se inicia temprano.
APOL1: el inhibidor de molécula pequeña inaxaplin bloquea la actividad patogénica de APOL1 y redujo la proteinuria con preservación de función en un fase IIa. La inhibición genética de la función formadora de poros previno la enfermedad en modelos.
Fenocopias tratables: Fabry (reemplazo enzimático), cistinosis (cisteamina), Dent (inhibición precoz del SRA); CUBN sin daño podocitario y buen pronóstico.
Terapia génica: el reemplazo de NPHS2 (podocina) restauró la función en modelos experimentales con AAV, y la liberación glomerular dirigida de la proteasa IdeS por AAV escindió inmunocomplejos en la barrera de filtración y atenuó la proteinuria.
En pacientes con variantes de alto riesgo: evitar inmunosupresores, tratamiento de soporte y bloqueo del SRA, iSGLT2 y dieta baja en sal.

8.4 Infecciosas, tóxicas y monoclonales

Infecciosas: controlar la infección con antimicrobianos o antivirales apropiados.
Tóxicas: suspender de inmediato la exposición y dar soporte (bloqueo del SRA, control de presión y volumen, manejo de complicaciones).
Monoclonales (gammapatía monoclonal de significado renal): abordaje dirigido al clon, guiado por evaluación hematológica y estratificación de riesgo: agentes alquilantes (ciclofosfamida, bendamustina), inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), anti-CD38 (daratumumab, isatuximab), terapias anti-BCMA (belantamab mafodotina, CAR-T) e inmunomoduladores (lenalidomida, pomalidomida).

8.5 Complicaciones del síndrome nefrótico

Complicación	Manejo
ERC	Sostenida >3 meses (o signos de cronicidad en biopsia, como lesiones de GFS): estrategia KDIGO con modificaciones de estilo de vida y terapia combinada
Edema	Diuréticos de asa y restricción de sodio (~2 g/día). Hipovolemia: vigilar. Dosis altas por hipoproteinemia. En refractario: amilorida (contrarresta ENaC activado por proteasas filtradas), tiazidas, triamtereno, acetazolamida
Dislipidemia	En niños con SN corticosensible quizá no requiera tratamiento. Si persiste: estatinas ± ezetimiba; alternativas PCSK9 o ácido bempedoico (costo limitante)
Trombosis	Riesgo de 10–40 % en adultos (TVP, vena renal, TEP); 2–3 % en niños (posible subdiagnóstico). Profilaxis anticoagulante cuando la albúmina es <2,0–2,5 g/dL (<25 g/L), si hay bajo riesgo de sangrado, y tras un primer evento hasta resolver el SN. Individualizar (NM, edema grave, inmovilidad)
Infecciones	Riesgo de neumococo y varicela. Vacunar con PCV13 y luego PPSV23 (≥8 semanas). Varicela: dos dosis posiblemente seguras con función inmune estable (CD4⁺ >500/mm³, transformación blástica normal, IgG >300 mg/dL). La vacuna de influenza reduce recaídas

8.6 Trasplante y recurrencia

Pacientes con podocitopatía autoinmune y control insuficiente del clon B o plasmático pueden desarrollar síndrome nefrótico recurrente en el injerto, con riesgo cinco veces mayor de pérdida del injerto.
NM anti-PLA2R: puede recurrir. Se recomienda medir anti-PLA2R antes del trasplante. Las lesiones subclínicas pueden aparecer en biopsias de protocolo a 1–3 meses y la proteinuria franca a 6–24 meses (recurrencias tardías posibles).
Por analogía, los anticuerpos anti-diafragma podrían informar riesgo, aunque la evidencia es limitada.
Su presencia debe motivar terapia inmediata (plasmaféresis y/o depleción B/plasmática potente).
Factores de riesgo de recaída postrasplante: respuesta previa a corticoides o inmunosupresión antes de la falla renal, hipoproteinemia grave, progresión rápida a falla renal en <3 años, edad avanzada al inicio, raza blanca, IMC alto al trasplante y nefrectomía de riñones nativos. La apolipoproteína A-Ib podría identificar pacientes en riesgo.
La recaída suele ocurrir en las primeras 2 semanas. Se trata con plasmaféresis, rituximab e inmunosupresión intensificada, con respuesta de solo ~50 % y a menudo transitoria.
Terminología: evitar «GFS recurrente» salvo que haya lesiones de GFS en la biopsia del injerto. La recurrencia es rara en podocitopatías genéticas o por mayor TFG de nefrona única o masa nefronal baja.
Maas et al. señalan que la recurrencia en el injerto puede reflejar la evolución de la enfermedad, menor número de nefronas del injerto (hipertrofia glomerular) y mayor vulnerabilidad podocitaria por lesión de preservación–reperfusión. El marcador de CEP activadas CD44 aparece en el ovillo en recurrencia temprana de GFS, pero no es marcador de resistencia a esteroides.

9. Calidad de vida y carga de la enfermedad

Síntomas: edema grave, fatiga, infecciones frecuentes, riesgo trombótico, recaídas impredecibles.
Niños: ausentismo escolar, retraso del crecimiento y limitación social. Los cuestionarios PedsQL y Child Health Questionnaire muestran compromiso físico, emocional y social, sobre todo en recaídas e inmunosupresión prolongada.
Adultos: KDQOL-36 y SF-36 con menor vitalidad, desempeño de rol y salud mental.
Cuidadores: estrés y calidad de vida reducida.
Efectos adversos de la inmunosupresión: aumento de peso, lesiones cutáneas irreversibles, labilidad emocional, pérdida ósea e infecciones.
Carga social: hospitalizaciones, uso crónico de fármacos biológicos o costosos y ausentismo laboral de los padres.
Retos diagnósticos: el acceso a ELISA y genética es limitado, lo que perpetúa tratamientos no dirigidos.

10. Perspectivas y necesidades no cubiertas

Acceso y estandarización: ELISA estandarizados para anti-nefrina, anti-podocina y anti-Kirrel1 (como el ELISA de PLA2R transformó el diagnóstico de la nefropatía membranosa), genética accesible y microscopía de alta resolución.
Rediseño de ensayos clínicos: pasar de la histología (GFS) a mecanismos específicos. Los ensayos de inmunoterapia deberían incluir solo pacientes con podocitopatía autoinmune confirmada.
Medicina de precisión: CoQ10, inaxaplin (aprobación futura probable que impulsaría el cribado genético sistemático), terapia génica, terapias dirigidas a células B y plasmáticas.
Adaptativas: cribado poblacional de proteinuria y detección temprana.
Redes: ERKNet, ISGD, NEPTUNE, NephCure, KDIGO, ERA, ASN, ISN y grupos de pacientes impulsan investigación, registros y acceso.
Investigación pendiente (hipótesis del continuo): validar cuantificación de podocitos y volumen glomerular como pronóstico, y la monitorización urinaria de ARNm podocitario.

11. Mensajes para la práctica clínica

Ante albuminuria o síndrome nefrótico, no se detenga en la histología: busque la causa en las seis categorías.
Solicite anti-PLA2R y THSD7A de forma rutinaria en adultos, y considere anticuerpos anti-diafragma de hendidura en ECM/GFS (donde estén disponibles).
Realice estudio genético ante síndrome nefrótico resistente a esteroides, historia familiar o rasgos sindrómicos. Hágalo en todo paciente de ascendencia subsahariana (APOL1).
Evite la inmunosupresión en formas genéticas de alto riesgo.
Inicie nefroprotección (SRA, iSGLT2 y, según el caso, finerenona o GLP1) ante signos de cronicidad.
Antes de rituximab: cribado de VHB. Después: vigile inmunoglobulinas.
Anticoagule profilácticamente según albúmina y riesgo hemorrágico. Vacune adecuadamente.
Antes del trasplante: evalúe riesgo de recurrencia (anti-PLA2R, anti-diafragma, genética).
Considere que ECM y GFS pueden representar estadios de un mismo proceso lesional. La reducción temprana de la lesión podocitaria podría evitar la progresión.

12. Preguntas frecuentes (FAQ)

¿Qué es una podocitopatía?

Es una enfermedad glomerular iniciada por lesión o pérdida primaria del podocito, con proteinuria (a menudo albuminuria predominante) como anomalía urinaria principal. Incluye ECM, GFS, nefropatía membranosa, esclerosis mesangial difusa y glomerulopatía colapsante.

¿Son la ECM y la GFS la misma enfermedad?

Maas et al. (2016) proponen que son manifestaciones del mismo proceso, el síndrome nefrótico idiopático, y que la GFS representa un estadio más avanzado. Esta es una hipótesis respaldada por evidencia clínica y experimental, pero no está formalmente validada. Las guías actuales aún clasifican por histotipos.

¿Cuál es la diferencia entre podocitopatía primaria y secundaria?

Aquí se usa el término para toda enfermedad iniciada por lesión podocitaria primaria. El daño podocitario puede ser secundario en casi cualquier glomerulopatía que empieza en la MBG, el endotelio o el mesangio, lo que se reconoce por otras anomalías urinarias como la hematuria.

¿Qué anticuerpos se asocian a las podocitopatías?

Anti-PLA2R, anti-THSD7A, anti-NELL1 y anti-SEMA3B (nefropatía membranosa), y anti-nefrina, anti-podocina y anti-Kirrel1 (diafragma de hendidura, ECM/GFS).

¿Cuándo está indicado el estudio genético?

Siempre que haya historia familiar, rasgos sindrómicos o resistencia a inmunosupresión. En <30 años con SN resistente a esteroides, la detección es del 30–60 %.

¿Qué tratamiento sigue a la falta de respuesta a rituximab?

Obinutuzumab o daratumumab como alternativas, siempre que haya autoinmunidad documentada.

¿Puede recurrir una podocitopatía tras el trasplante?

Sí, sobre todo las autoinmunes. Es rara en las genéticas.

¿Qué papel tienen los iSGLT2 en las podocitopatías?

Reducen la hiperfiltración (efecto sobre la retroalimentación tubuloglomerular) y la inflamación y fibrosis tubular. Son un pilar en formas adaptativas y en ERC por cualquier causa, con respuesta antiproteinúrica que puede depender del IMC en no diabéticos.

13. Notas editoriales y limitaciones

Alcance. Este texto es de carácter informativo y educativo para profesionales de la salud. No sustituye las guías vigentes (KDIGO 2021 y 2025, IPNA) ni el juicio clínico individualizado. Varias terapias mencionadas están en investigación o se basan en series pequeñas.

Cautelas sobre los datos.

Maas et al. es un artículo de opinión (2016). La cifra de 43 biopsias de 16 pacientes es una observación no publicada de los autores.
Algunos datos (anti-nefrina, anti-podocina, Kirrel1) proceden de estudios recientes aún en validación.
Las cifras de supervivencia, riesgo y respuesta proceden de cohortes distintas y no son directamente comparables.

Erratas o ambigüedades detectadas en las fuentes (revisar antes de publicar):

Romagnani et al., definición de albuminuria gravemente aumentada: el texto dice «ACR >300 mg/g (<34 mg/mmol)». Debe ser >34 mg/mmol, y así se escribió aquí.
Romagnani et al., anticoagulación: el texto dice «albúmina sérica <2,0–2,5 g/día». La unidad correcta es g/dL, y la Tabla 3 de la fuente indica <25 g/L.
Kurts et al., describe el virus BK como «virus de ARN bicatenario». El BK es un poliomavirus de ADN bicatenario.
Kurts et al., menciona «anticuerpo anti-CD19 rituximab». Rituximab es anti-CD20.
Romagnani et al., biopsia en niños con SRNS: «cambios mínimos en 85–90 % y GFS en ~15 %». Las cifras superan el 100 % y probablemente provengan de cohortes distintas. Verificar en la referencia original (130).
Kurts et al. afirman que la presencia de autoanticuerpos antipodocitarios «en la mayoría» de los pacientes con síndrome nefrótico establece su patogenicidad. Romagnani et al. los describen en un subconjunto, por lo que esta entrada adopta la formulación más prudente.
Romagnani et al., Tabla 2, califica a sparsentan con «beneficio limitado en la TFGe». El texto principal indica mayor remisión de proteinuria con pendiente de TFGe comparable.

14. Referencias

Maas RJ, Deegens JK, Smeets B, Moeller MJ, Wetzels JF. Minimal change disease and idiopathic FSGS: manifestations of the same disease. Nat Rev Nephrol. 2016;12:768-776. doi:10.1038/nrneph.2016.147
Kurts C, von Vietinghoff S, Krebs CF, Panzer U. Kidney immunology from pathophysiology to clinical translation. Nat Rev Immunol. 2025;25:460-476. doi:10.1038/s41577-025-01131-y
Romagnani P, Tang SCW, Weins A, Huber TB, Osafo C, Anders H-J. Podocytopathies. Nat Rev Dis Primers. 2025;11:87. doi:10.1038/s41572-025-00671-w

Escrito por

Juan Camilo Gelvez

Medico Residente en Medicina Critica y Cuidado Intensivo