Cambios fisiopatológicos en la insuficiencia cardíaca crónica que afectan la farmacocinética de los fármacos

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un importante problema de salud pública, asociado a hospitalizaciones frecuentes, deterioro de la calidad de vida y reducción de la esperanza de vida. En los países occidentales, el 2 % de la población está afectada por insuficiencia cardíaca, y esta prevalencia aumenta del 1 % a los 40 años al 10 % en la población mayor de 70 años. Según la American Heart Association/American College of Cardiology, la ICC se define como “un síndrome clínico complejo que puede resultar de cualquier trastorno estructural o funcional del corazón que altere la capacidad del ventrículo para llenarse o eyectar sangre”.

Generalmente, la insuficiencia cardíaca es una condición crónica, aunque también puede presentarse de forma aguda, es decir, como insuficiencia cardíaca aguda. Tradicionalmente, la insuficiencia cardíaca se ha considerado consecuencia de una alteración de la capacidad del corazón para bombear cantidades suficientes de sangre a la circulación durante la sístole, lo que corresponde a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Sin embargo, dado que la insuficiencia cardíaca es una enfermedad frecuente en la población de edad avanzada, no debe considerarse de manera aislada: la anemia, la caquexia, la enfermedad pulmonar crónica, la apnea obstructiva del sueño, la disfunción renal, la disfunción hepática y la diabetes mellitus son afecciones observadas con frecuencia en pacientes con ICC y afectan desfavorablemente el pronóstico.

La ICC es un trastorno multisistémico que afecta no solo al corazón y la circulación, sino también al hígado, los riñones y los sistemas gastrointestinal, musculoesquelético, neuroendocrino, metabólico e inmunitario. El rendimiento cardíaco y la función renal están estrechamente interrelacionados desde el punto de vista fisiológico y fisiopatológico. La disfunción renal es altamente prevalente en los pacientes con ICC y constituye un importante factor de riesgo para hospitalizaciones prolongadas, rehospitalización y mortalidad a corto y largo plazo. El síndrome cardiorrenal es un concepto ampliamente aceptado que describe la comunicación e interacción órgano a órgano entre el corazón enfermo y el riñón, y viceversa.

La evidencia acumulada indica que también existe interacción y comunicación entre el corazón y el hígado, comparable a lo que se conoce en el síndrome cardiorrenal. El síndrome cardiohepático incluye una variedad de condiciones agudas y crónicas, en las que el órgano primariamente afectado puede ser tanto el corazón como el hígado. Los mecanismos fundamentales que subyacen a la hepatopatía cardíaca son la hipoperfusión arterial, que predomina en la insuficiencia cardíaca aguda y conduce a hepatitis hipóxica, y el aumento de las presiones en la aurícula derecha y en la vena cava inferior en la ICC, lo que provoca congestión hepática.

Por otra parte, la cirrosis se asocia con alteraciones cardiovasculares significativas. El término “miocardiopatía cirrótica” describe la respuesta contráctil deteriorada al estrés, la disfunción diastólica y las anomalías electrofisiológicas en pacientes con cirrosis sin enfermedad cardíaca conocida. La ICC también conduce a cambios fisiopatológicos en el sistema gastrointestinal. Alteraciones morfológicas y funcionales significativas del intestino en la ICC avanzada dan lugar a manifestaciones gastrointestinales, incluyendo ascitis, enteropatía perdedora de proteínas y caquexia. La hipoperfusión intestinal y el edema de la mucosa gastrointestinal pueden conducir a una alteración de la permeabilidad intestinal. La enteropatía perdedora de proteínas provoca hipoalbuminemia, que es un predictor independiente de mal pronóstico (Tabla 1).

Clase	Descripción
NYHA I	Leve; sin limitación de la actividad física.
NYHA II	Leve; sin síntomas en reposo; ligera limitación de la actividad física: cómodo en reposo, pero la actividad física normal produce disnea excesiva, fatiga o palpitaciones.
NYHA III	Moderado; sin síntomas en reposo; marcada limitación de la actividad física: cómodo en reposo, pero una actividad física menor a la normal produce disnea, fatiga o palpitaciones.
NYHA IV	Grave; síntomas en reposo; incapaz de realizar ninguna actividad física sin molestias

La clasificación de la New York Heart Association (NYHA) se ha utilizado tradicionalmente para clasificar la gravedad de la insuficiencia cardíaca e indicar el pronóstico y, de este modo, guiar el manejo del paciente (Tabla 1). El tratamiento farmacológico varía según el tipo de insuficiencia cardíaca, ya sea aguda o crónica, con fracción de eyección preservada o reducida.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda generalmente requieren hospitalización y tratamiento urgente con vasodilatadores intravenosos, inotrópicos y/o diuréticos. En pacientes con fracción de eyección reducida o preservada, pueden utilizarse agentes farmacoterapéuticos de diferentes clases de fármacos para aliviar los síntomas, prevenir el ingreso hospitalario y prolongar la supervivencia: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), betabloqueantes, antagonistas de los receptores mineralocorticoides/aldosterona, bloqueadores de los receptores de angiotensina, digoxina y diuréticos. Varias otras clases de fármacos se prescriben de forma rutinaria en pacientes con insuficiencia cardíaca, por ejemplo, para prevenir eventos aterotrombóticos y arritmias, y para tratar diversas comorbilidades. Debido a la existencia de varios subtipos de insuficiencia cardíaca, a la variabilidad interindividual en la gravedad de la enfermedad y al impacto de la insuficiencia cardíaca sobre la función hepática y renal, los esquemas de dosificación de los fármacos cardíacos y no cardíacos deben individualizarse de acuerdo con los cambios fisiopatológicos inducidos por la enfermedad que pueden influir en la farmacocinética de los medicamentos.

Principios farmacocinéticos clínicos fundamentales

Conceptos de aclaramiento

En la década de 1970, los farmacocinéticos reconocieron que el aclaramiento, y no la vida media, es la medida preferida de la capacidad del organismo para eliminar los fármacos. La introducción de los conceptos de aclaramiento en la farmacocinética permitió predecir mejor cómo los cambios en la función hepática y renal se traducen en el ajuste de la dosificación de los medicamentos en los pacientes.

Estos conceptos de aclaramiento se basan en la relación entre tres parámetros fisiológicos: el flujo sanguíneo del órgano (Q), la capacidad intrínseca del órgano eliminador para remover el fármaco no unido de la sangre en ausencia de limitaciones por el flujo o la unión a proteínas (CL_int), y la fracción no unida del fármaco en la sangre (fu_b). Desde su desarrollo en la década de 1970, los conceptos de aclaramiento se han utilizado ampliamente para explicar los efectos de los cambios en estos parámetros fisiológicos —CL_int, fu_b y Q— como consecuencia de estados patológicos, la edad o las interacciones fármaco-fármaco, sobre la exposición sistémica a los medicamentos tras diferentes vías de administración.

Desde el punto de vista de la aplicación clínica, el aclaramiento del fármaco en sangre (plasma) es el parámetro farmacocinético más importante. El área bajo la curva de concentración del fármaco en sangre (plasma) en función del tiempo (AUC), una medida de la exposición sistémica al fármaco, está determinada por la fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación sistémica en forma intacta (F) y por el aclaramiento del fármaco en sangre (plasma) (CL):

La intensidad y la probabilidad del efecto del fármaco se relacionan con la exposición sistémica del paciente al mismo. En estado estacionario, las concentraciones plasmáticas del fármaco (Css) se determinan mediante la pauta posológica, es decir, la dosis de mantenimiento (DM), el intervalo entre dosis (τ), la F y el aclaramiento plasmático (CL) del fármaco, como se indica a continuación:

Por lo tanto, la tasa de dosificación (es decir, D_M/τ) en un paciente particular para alcanzar la concentración sistémica estable objetivo del fármaco está determinada por dos parámetros farmacocinéticos: F y CL. Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, F es, por definición, completa, es decir, F = 1. Cuando el fármaco se administra por vía oral (la vía de administración extravascular más común), F puede ser inferior a 1 debido a la absorción incompleta en el tracto gastrointestinal, el metabolismo de primer paso en la pared intestinal o el hígado. Por lo tanto, la elección correcta de la dosis de mantenimiento debe basarse en una estimación de estos dos parámetros para cada paciente. El CL es, en general, el parámetro más importante de los dos, ya que, para la mayoría de los fármacos, la posible variabilidad interindividual del CL es mucho mayor que la del F.

Aclaramiento hepático y biodisponibilidad oral

Para la mayoría de los fármacos (675%), el metabolismo es el principal mecanismo de eliminación del organismo. La eliminación hepática de fármacos se produce principalmente a través del metabolismo, aunque para algunos fármacos la excreción biliar en forma inalterada puede ser importante. El flujo sanguíneo hepático, la unión reversible a proteínas plasmáticas y glóbulos rojos, la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos y, en consecuencia, la depuración sanguínea (plasmática) de muchos fármacos dependen del funcionamiento normal del hígado. La depuración hepática de fármacos (CL_H), definida como el volumen de sangre (o plasma) que el hígado depura completamente del fármaco por unidad de tiempo, es función del flujo sanguíneo hepático (Q_H) y la tasa de extracción hepática del fármaco (E_H):

En términos del modelo de equilibrio venoso (o bien agitado), uno de los modelos de depuración de órganos introducidos en la década de 1970, que todavía se utiliza ampliamente, la depuración hepática de fármacos se convierte entonces en:

Donde CL_int es el aclaramiento hepático intrínseco del fármaco. El flujo sanguíneo hepático (Q_H) es de aproximadamente 1500 ml/min en un adulto sano de 70 kg, lo que corresponde a aproximadamente 800 ml de plasma que fluyen por el hígado por minuto. Dado que la sangre completa transporta el fármaco al hígado, idealmente se debería utilizar el flujo sanguíneo en estas ecuaciones. Sin embargo, en estudios farmacocinéticos, las concentraciones de fármacos se miden con mayor frecuencia en plasma, lo que puede introducir errores sustanciales en la estimación de la tasa de extracción in vivo. De igual forma, la fracción no unida (fu) debe referirse a la sangre, no al plasma. Sin embargo, se puede asumir que la fracción de fármaco no unido en plasma (fu) y en sangre (fu_b) es equivalente siempre que la relación plasma-sangre no difiera en más de un factor de dos. Cuando la relación plasma-sangre es mucho menor que uno, esta suposición deja de ser válida y deberá realizarse la corrección necesaria.

Los fármacos se pueden clasificar según la eficiencia del hígado para eliminarlos de la circulación sistémica como con una tasa de extracción baja (EH < 0,3), intermedia (0,3 ≤ EH ≤ 0,7) o alta (EH > 0,7). Para fármacos con una tasa de extracción baja (fuB x CL_int << QH), la CL_H está determinada principalmente por fu_b y CL_int, es decir, CL_H ≈ fu_b x CL_int, y está limitada por la capacidad enzimática/transportadora. Por otro lado, la depuración hepática de fármacos con una tasa de extracción alta (EH > 0,7 cuando fu_b x CL_int >> Q_H), se aproximará a Q_H y, por lo tanto, depende principalmente del flujo sanguíneo hepático, es decir, CL_H≈Q_H. Para fármacos con un coeficiente de extracción hepático intermedio (0,3 ≤ E_H ≤ 0,7), la depuración hepática dependerá de los tres parámetros, es decir, la fracción libre del fármaco en sangre, la depuración intrínseca del fármaco por el hígado y el flujo sanguíneo hepático.

Para un fármaco que se elimina principalmente por el hígado, el aclaramiento en sangre (plasma) tras la administración intravenosa corresponde básicamente al aclaramiento hepático y está determinado principalmente por el flujo sanguíneo hepático cuando la razón de extracción hepática (EH) es alta; por el producto de la fracción no unida en sangre (plasma) y la capacidad intrínseca del hígado para eliminar el fármaco cuando la EH es baja; y por los tres parámetros cuando la EH es intermedia. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco (F) está determinada por la fracción de la dosis administrada que se absorbe desde el tracto gastrointestinal hacia la pared intestinal y no es transportada de vuelta a la luz intestinal por bombas de eflujo como la P-glicoproteína (Fa), por la fracción que atraviesa la pared intestinal sin cambios y alcanza la circulación portal (FG), y por la fracción que escapa a la eliminación de primer paso hepático y pasa sin modificaciones a la circulación sistémica (FH):

El modelo de depuración hepática bien mezclado predice que la depuración de un fármaco administrado por vía oral, que se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal (Fa = 1) y se elimina exclusivamente por el hígado (FG = 1), es igual a fub x CLint, independientemente de la tasa de extracción hepática del fármaco. Además, tras la administración oral de un fármaco que se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (Fa ≈ 1,0) y se elimina principalmente por el hígado (FG ≈ 1), F puede aproximarse mediante

La Tabla 2 resume cómo la depuración sanguínea (plasmática) tras la administración intravenosa u oral de un fármaco de eliminación exclusiva hepática, pero con diferentes eficiencias de extracción, se ve afectada por Q_H, CL_int y fu_b. Por ejemplo, el labetalol se elimina casi por completo por el hígado y su depuración sanguínea, de aproximadamente 1300 ml/min en un adulto sano de 70 kg, debería ser, por lo tanto, muy similar a su depuración hepática. Con base en la Ec. 3 y utilizando un flujo sanguíneo hepático promedio de 1500 ml/min, se puede deducir que la tasa de extracción hepática del labetalol es alta (EH ≈ 0,86). Si bien el labetalol se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (Fa ≈ 1,0), su biodisponibilidad oral es baja (F ≈ 0,14) debido a que aproximadamente el 86 % de la dosis oral se extrae y metaboliza durante su primer paso por el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Debido a que el labetalol presenta una alta tasa de extracción (EH > 0,7), su depuración sanguínea dependerá principalmente de la QH tras la administración intravenosa, y de la fu_b y la CL_int tras la administración oral (véase la Tabla 2). En consecuencia, los cambios en la fracción libre en sangre o en la actividad de las enzimas responsables de su eliminación tienen un impacto importante en la depuración del labetalol tras la administración oral. Por el contrario, tras la administración intravenosa, su depuración depende principalmente del flujo sanguíneo hepático, y los cambios en la fu_b y la CL_int tendrán un impacto mínimo (véase la Tabla 2).

Cuando se desarrollaron los conceptos de depuración hepática en la década de 1970, se asumió generalmente que las moléculas de fármaco no unidas podían penetrar las membranas con la suficiente rapidez para alcanzar un equilibrio rápido que diera como resultado concentraciones no unidas iguales en la circulación sistémica y el entorno intracelular del órgano de eliminación:

Donde CL_int,H es el aclaramiento hepático intrínseco basado en la concentración del fármaco libre en el hepatocito, y CL_int es el aclaramiento hepático intrínseco, definido anteriormente, que representa la capacidad intrínseca del órgano de eliminación para eliminar el fármaco libre de la sangre en ausencia de flujo o limitación de la unión a proteínas. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que el transporte activo desempeña un papel importante en la farmacocinética de muchos fármacos. Cuando un fármaco requiere uno o más transportadores para su penetración eficiente en el hígado, el aclaramiento hepático intrínseco CL_int,H se ve potencialmente influenciado por dos nuevos parámetros relacionados con la captación y el eflujo hepatocelular hacia la circulación sanguínea, además del aclaramiento intrínseco:

Donde PS_inf y PS_eff representan el aclaramiento intrínseco para la entrada y salida hepatocelular a la circulación sistémica, respectivamente. Es necesario ampliar el concepto de aclaramiento hepático para incluir aspectos relacionados con los transportadores a fin de comprender mejor la farmacocinética de fármacos cuya eliminación hepática por metabolismo o excreción biliar está limitada por la captación, como ocurre, por ejemplo, con algunas estatinas (Fig. 1).

Aclaramiento renal

El número de fármacos que son eliminados completa o casi completamente del organismo por excreción renal en forma inalterada es bastante limitado. Por ejemplo, de los aproximadamente 300 fármacos listados en la tabla de datos farmacocinéticos del Apéndice II de la undécima edición de Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, solo el 22% se elimina en al menos un 50% por excreción renal en forma inalterada. La excreción del fármaco (en forma inalterada) en la orina es el resultado neto de la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular. Por lo tanto, el aclaramiento renal (CL_R) es:

Donde F_R es la fracción de fármaco filtrado y secretado reabsorbido desde el lumen tubular, CL_filtr es el aclaramiento por filtración y CL_secr es el aclaramiento por secreción tubular. Los principios generales que subyacen al proceso de aclaramiento hepático también son aplicables al aclaramiento renal (CL_R):

donde QR es el flujo sanguíneo renal, fu_b es la fracción libre del fármaco en sangre (plasma) y CL_int es el aclaramiento intrínseco renal. El flujo sanguíneo renal es de aproximadamente 1100 mL/min en un adulto sano de 70 kg, lo que corresponde a aproximadamente 600 mL de plasma fluyendo a través de los riñones por minuto. La filtración glomerular de fármacos es un proceso de baja eficiencia y, por lo tanto, CL_filtr depende de la tasa de filtración glomerular (TFG), que es de 90-120 mL/min en una persona sana de 70 kg, y de la fracción libre del fármaco en sangre (plasma). Los fármacos sujetos a secreción tubular, un proceso activo que involucra transportadores, pueden tener una tasa de extracción renal baja, intermedia o alta. Para los fármacos que tienen una alta afinidad por los transportadores secretores renales, CL_secr depende principalmente del flujo sanguíneo renal. Por el contrario, en el caso de los fármacos que no se transportan eficientemente a través de las membranas de los túbulos renales, la CL_secr depende de la depuración intrínseca del proceso de secreción tubular y de la fracción de fármaco no unido en la sangre que perfunde los riñones.

Los glomérulos filtran cada minuto aproximadamente 120 ml de iones plasmáticos que contienen agua y moléculas de bajo peso molecular. Dado que el 99 % del agua se reabsorbe, filtra y secreta, el fármaco se encuentra altamente concentrado, especialmente en los túbulos distales y colectores. Si el fármaco es suficientemente lipofílico, se reabsorbe por difusión pasiva hacia los capilares sanguíneos peritubulares. En el caso de ácidos y bases débiles, solo las moléculas no disociadas son lo suficientemente lipofílicas como para seguir el gradiente y difundir desde la luz tubular hacia la sangre peritubular. El pH urinario (rango normal: 4,5-8,0), junto con el pKa del fármaco, determina su grado de ionización y, por lo tanto, puede afectar significativamente su excreción renal.

Volumen de distribución

Se administra una dosis de carga cuando es importante alcanzar rápidamente la concentración plasmática terapéutica deseada. El volumen de distribución (V) de un fármaco es un parámetro farmacocinético clínicamente relevante, ya que las dosis de carga se calculan en función de la concentración objetivo del fármaco en sangre (o plasma) y del volumen de distribución del fármaco:

La distribución de un fármaco desde la circulación sanguínea hasta los tejidos y órganos corporales es un proceso reversible que depende de sus características fisicoquímicas, como la lipofilicidad y el tamaño molecular, y de su unión reversible a las proteínas plasmáticas y las macromoléculas tisulares. Suponiendo que la difusión pasiva es el único mecanismo implicado en el movimiento de las moléculas del fármaco entre la circulación y los tejidos corporales, la V puede describirse como una función del volumen extracelular (V_EC), el volumen intracelular (V_T), la fracción de fármaco no unido en el plasma (fu) y la fracción de fármaco no unido en los tejidos (fu_T):

El agua corporal total, aproximadamente 42 L en una persona sana de 70 kg, se divide entre los espacios extracelular e intracelular. El volumen del espacio extracelular (VEC) se compone del volumen plasmático intravascular (3,5 L) y el espacio intersticial extravascular (10,5 L). Por lo tanto, el volumen del espacio intracelular (VT) es de aproximadamente 28 L.

Los fármacos pueden unirse reversiblemente a las proteínas plasmáticas, así como a las macromoléculas tisulares. Diversos ácidos débiles presentan una alta afinidad por la albúmina, mientras que las bases débiles suelen tener una alta afinidad por la glucoproteína ácida α1 y también se unen a ella. Ciertos fármacos, como el atenolol, no se unen a las proteínas plasmáticas (fu = 1), mientras que otros, como la warfarina, muestran una unión plasmática muy elevada, de aproximadamente el 99 % o más (fu ≤ 0,01). Los fármacos con una unión a proteínas plasmáticas del 90 % o más se consideran de alta unión. La principal preocupación con la unión a proteínas plasmáticas reside en su variabilidad inter e intrapacientes en diversos entornos terapéuticos, ya que los cambios en la fracción no unida del fármaco en el plasma pueden provocar cambios en su volumen de distribución y depuración. Además, una vez alcanzado el equilibrio de distribución, la concentración del fármaco activo no unido en el agua intracelular, incluso en el tejido diana, es la misma que en el plasma, excepto cuando interviene el transporte mediado por transportadores. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas del fármaco libre están más directamente relacionadas con el efecto farmacológico que las concentraciones plasmáticas totales. Algunos fármacos, especialmente las bases débiles, se unen reversiblemente a macromoléculas tisulares como los fosfolípidos y, por lo tanto, se distribuyen en un gran volumen.

Durante las últimas décadas, se ha demostrado que numerosos fármacos son sustratos para los transportadores de captación o eflujo. Por lo tanto, los fármacos pueden concentrarse en ciertos tejidos o mantenerse eficazmente fuera de ellos. Cuando el transporte activo desempeña un papel importante en la distribución de un fármaco, la última ecuación debe adaptarse para incluir la permeabilidad debida a la captación activa (P_uptake) y el eflujo (P_efflux):

Dado que los fármacos pueden unirse reversiblemente a proteínas plasmáticas y macromoléculas tisulares con diferentes afinidades, su volumen de distribución rara vez se corresponde con un espacio fisiológico definido, como el volumen plasmático (3,5 L), el espacio hídrico extracelular (14 L) o el agua corporal total (42 L). Por lo tanto, el volumen de distribución de las moléculas pequeñas de fármacos suele oscilar entre aproximadamente 10 L y varios miles de L.

Vida media

Mientras que el aclaramiento y el volumen de distribución son parámetros independientes, la vida media (t1/2) es una variable dependiente:

Donde k es la constante de velocidad de eliminación fraccional, es decir, la fracción de la cantidad de fármaco en el cuerpo eliminada por unidad de tiempo. La vida media plasmática de un fármaco es el tiempo que tarda la concentración plasmática y la cantidad de fármaco en el cuerpo en reducirse a la mitad. Mientras que el aclaramiento es el parámetro farmacocinético que describe la eliminación irreversible del fármaco de la circulación sanguínea, la vida media describe el tiempo que tarda el fármaco en desaparecer de la circulación (y del cuerpo) y, como tal, depende no solo del aclaramiento, sino también de su volumen de distribución. En consecuencia, un cambio en la vida media plasmática del fármaco siempre debe interpretarse como el resultado potencial de un cambio en el aclaramiento o el volumen de distribución del fármaco.

Cambios fisiopatológicos que afectan la farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico complejo debido a una disminución de la capacidad de bombeo del corazón. La reducción del gasto cardíaco conlleva una disminución del aporte de sangre rica en oxígeno y nutrientes a los tejidos y órganos, necesaria para el funcionamiento normal del organismo. Por lo tanto, la insuficiencia cardíaca tiene un impacto negativo en el tracto gastrointestinal, el hígado y los riñones, órganos cruciales en la farmacocinética de los fármacos. Una disminución de la perfusión hepática y renal, que a su vez puede alterar la expresión de enzimas metabolizadoras y/o transportadores que desempeñan un papel importante en la eliminación de fármacos del organismo, puede provocar cambios importantes en la farmacocinética de los fármacos. El efecto de la insuficiencia cardíaca sobre la absorción oral, la distribución, el metabolismo y la excreción renal se describirá en las siguientes secciones.

Permeabilidad intestinal

Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan una disminución del vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal, una reducción del flujo sanguíneo esplácnico y cambios estructurales en los tejidos intestinales. Sin embargo, se desconoce en qué medida estos cambios afectan la permeabilidad intestinal Fa y la biodisponibilidad oral F de los fármacos. Sandek et al. estudiaron la permeabilidad del intestino delgado en pacientes con ICC mediante la administración oral de moléculas sonda de azúcar. Descubrieron que, en la ICC, la permeabilidad intestinal aumentaba para la lactulosa y la sucralosa, que atraviesan el epitelio del intestino delgado por difusión pasiva, principalmente a través de vías paracelulares. Por otro lado, el transporte pasivo de D-xilosa mediado por transportadores estaba disminuido en pacientes con ICC. Aunque la mayoría de los fármacos utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca son bastante lipofílicos y dependen de la difusión transcelular pasiva para su absorción oral, el transporte intestinal de ciertos fármacos hidrófilos se realiza a través de uniones estrechas paracelulares. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de lisinopril, un inhibidor de la ECA relativamente hidrófilo, es de aproximadamente el 25 % en promedio en sujetos sanos, pero muestra una alta variabilidad interindividual. En pacientes con ICC (clases II y IV de la NYHA), la biodisponibilidad oral de lisinopril se redujo a aproximadamente el 16 %. Este hallazgo no concuerda con los resultados de Sandek et al., que utilizaron lactulosa y sucralosa como marcadores de la absorción intestinal por vía paracelular. Es evidente que se necesitan más estudios para comprender mejor cómo la ICC puede afectar la absorción de fármacos en el tracto intestinal.

Los diuréticos de asa se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la ICC y sus características farmacocinéticas están bien documentadas en esta población de pacientes. La biodisponibilidad oral de la bumetanida y la torsemida es casi completa (>80%), mientras que la de la furosemida es incompleta y muy variable (10% – 100%). La absorción y la posterior administración urinaria de los diuréticos de asa administrados por vía oral deben producirse a una velocidad suficiente para superar el umbral de respuesta; de lo contrario, no se obtendrá el efecto diurético. Varios estudios han demostrado que los pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada presentan una absorción retardada y errática de la furosemida en comparación con sujetos sanos. Por ejemplo, Vasko et al. demostraron que el tiempo de retardo de la absorción y el tmáx (el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima, Cmáx, tras la administración oral) disminuyeron un 57% y un 27%, respectivamente, y la Cmáx aumentó un 29% cuando los pacientes con ICC mejoraron y su estado cambió de insuficiencia cardíaca descompensada a insuficiencia cardíaca compensada. Estos cambios observados, que pueden provocar una respuesta diurética inadecuada, podrían deberse a un vaciamiento gástrico retardado, una motilidad intestinal reducida o un edema de la mucosa intestinal. La bumetanida y la torsemida parecen ser menos susceptibles a los cambios fisiopatológicos en el tracto gastrointestinal en pacientes con ICC.

Aclaramiento hepático

La mayoría de los fármacos se eliminan por metabolismo hepático. En el caso de un número limitado de fármacos, la excreción biliar también puede contribuir significativamente a su eliminación. El aclaramiento sanguíneo (plasmático) depende del flujo sanguíneo hepático (Q_H), la fracción de fármaco libre en sangre (fu_b) y la capacidad intrínseca del hígado para eliminar el fármaco (CL_int), que depende de la actividad de las enzimas y transportadores hepáticos que metabolizan fármacos. Estos tres parámetros pueden verse significativamente alterados en pacientes con ICC.

Flujo sanguíneo hepático, depuración intrínseca hepática

El hígado recibe aproximadamente el 25% del gasto cardíaco, es decir, 1500 ml/min en un adulto sano de 70 kg, a través de dos entradas: la vena porta y la arteria hepática. La vena porta, que drena la sangre del sistema capilar del intestino, el bazo, el páncreas, el epiplón y la vesícula biliar, contribuye aproximadamente entre el 75% y el 80% al suministro de sangre al hígado. El 20% – 25% restante del suministro de sangre al hígado es entregado por la arteria hepática. El flujo sanguíneo hepático se reduce en la ICC grave. Además, los cambios en la hemodinámica hepática debido a la insuficiencia cardíaca derecha moderada y grave pueden provocar hepatopatía congestiva. La congestión hepática crónica conduce a una disminución de la oxigenación hepática, atrofia de los hepatocitos, distensión de los sinusoides y fibrosis centrozonal, que puede progresar a cirrosis. En consecuencia, además de la reducción en la administración de fármacos al hígado debido a la alteración del flujo sanguíneo hepático, la congestión hepática puede causar daño hepatocelular con disminución de la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Además, los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan niveles circulantes elevados de las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina 6 (IL-6). Se sabe que tanto el TNF-α como la IL-6 regulan negativamente la actividad enzimática del citocromo P450 (CYP). Frye et al. demostraron que, mediante el enfoque de cóctel de CYP, en 16 pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles plasmáticos de TNF-α e IL-6 estaban inversamente relacionados con la actividad de CYP2C19 y CYP1A2. Las actividades de CYP2D6 y CYP2E1 no mostraron una correlación significativa con los niveles plasmáticos de TNF-α e IL-6. Los resultados de este estudio indican que el metabolismo de fármacos mediado por CYP puede verse afectado de forma diferencial en pacientes con insuficiencia cardíaca. Además, la hepatopatía congestiva se asocia con colestasis, lo que interferiría con la excreción biliar de fármacos y/o metabolitos de fármacos.

Unión a proteínas plasmáticas

La hipoalbuminemia es una afección frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se relaciona con mayor frecuencia con desnutrición, disfunción hepática y enteropatía perdedora de proteínas, una afección caracterizada por la pérdida gastrointestinal de proteínas. Los pacientes con ICC presentan concentraciones plasmáticas elevadas de citocinas, lo que indica la presencia de procesos inflamatorios. Como resultado, se ha demostrado que los pacientes con ICC presentan niveles plasmáticos elevados de glucoproteína ácida α1, una proteína de fase aguda a la que se unen reversiblemente muchos fármacos básicos débiles. Los cambios en la unión de los fármacos al plasma o la sangre pueden afectar la depuración sanguínea (plasmática) y también pueden provocar cambios en el volumen de distribución del fármaco.

Los diuréticos de asa, la base del tratamiento diurético en pacientes con insuficiencia cardíaca, actúan bloqueando el transportador luminal de Na-K-2Cl en la rama ascendente del asa de Henle. La furosemida, la bumetamida y la torsemida se unen estrechamente a la albúmina, con una unión plasmática del 95% al ​​99%, lo que resulta en una filtración glomerular muy baja. Alcanzan su sitio de acción intraluminal mediante secreción tubular activa mediada por transportadores de aniones orgánicos, que separan estos diuréticos de la albúmina plasmática para transportarlos a través de las células tubulares. El volumen de distribución de los diuréticos de asa es bajo, pero aumenta considerablemente en pacientes con hipoalbuminemia grave. Por lo tanto, se ha sugerido que la eficacia diurética de los diuréticos de asa puede verse afectada en la hipoalbuminemia grave debido a una disminución del aporte renal, y que la coadministración de albúmina podría superar la resistencia a los diuréticos en pacientes hipoalbuminémicos. Sin embargo, un metaanálisis de estudios clínicos que investigaron el efecto de la coadministración de furosemida y albúmina como estrategia para superar la resistencia a los diuréticos en pacientes con hipoalbuminemia (síndrome nefrótico, cirrosis con ascitis, enfermedad renal crónica) concluyó que no se justifica la coadministración de albúmina para superar la resistencia a los diuréticos en pacientes hipoalbuminémicos. Un estudio reciente en pacientes cardíacos con o sin hipoalbuminemia tratados con bumetanida y torsemida mostró que los niveles plasmáticos de albúmina no influyen significativamente en la respuesta a los diuréticos.

Administración intravenosa de fármacos con alta tasa de extracción hepática

Para fármacos, eliminados principalmente por el hígado, y que tienen una alta tasa de extracción (EH > 0,7), el aclaramiento sistémico después de la administración intravenosa se aproximará por el flujo sanguíneo hepático (véase la Tabla 2). Por ejemplo, el aclaramiento intravenoso de lidocaína, un fármaco con una alta tasa de extracción hepática, se reduce en la ICC avanzada y esta reducción se correlaciona con el gasto cardíaco. Por el contrario, el aclaramiento intravenoso de felodipino, un antagonista de los canales de calcio, que se elimina principalmente por metabolismo hepático y tiene una alta tasa de extracción hepática, no se alteró significativamente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica (NYHA III) y no se encontró correlación significativa entre el aclaramiento de felodipino y el gasto cardíaco. Estos resultados contrastantes para dos fármacos con una alta tasa de extracción hepática pueden haberse debido a diferencias en las características clínicas de los pacientes con ICC que participaron en estos estudios. Con base en una revisión exhaustiva de la literatura existente, Ogawa et al. Concluyeron que la farmacocinética de muchos fármacos administrados por vía intravenosa no parece alterarse significativamente, especialmente en pacientes con ICC asintomática o compensada sin disfunción hepática concurrente.

Administración oral

Tras la administración oral de fármacos que se eliminan principalmente por el hígado, debe considerarse en primer lugar el efecto de la ICC sobre la biodisponibilidad. Esta biodisponibilidad oral está determinada por la permeabilidad intestinal (Fa), la pared intestinal y los efectos de primer paso hepático. Como se mencionó anteriormente, existe poca información sobre el efecto de la ICC sobre la permeabilidad intestinal de los fármacos. Lo mismo ocurre con el efecto de la ICC sobre el metabolismo de la pared intestinal. Si bien teóricamente los cambios que se producen en el tracto gastrointestinal en la ICC pueden afectar la actividad metabólica de la pared intestinal, no existen estudios que respalden esta hipótesis. Por el contrario, varios estudios han demostrado una reducción de la actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos en pacientes con ICC. Esta disminución del aclaramiento intrínseco hepático puede provocar un aumento significativo de la fracción del fármaco administrado por vía oral que escapa al efecto de primer paso hepático (FH), lo que conlleva un aumento significativo de la exposición sistémica del paciente al fármaco. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de felodipino es baja, del 15%, debido al extenso metabolismo hepático y, en menor medida, al metabolismo presistémico de la pared intestinal. La biodisponibilidad oral de felodipino en 11 pacientes con ICC (NYHA III; edad media: 62 años) después de 8 semanas de terapia oral fue del 29% (rango 12% 74%) y se correlacionó significativamente con el gasto cardíaco. La biodisponibilidad oral media de felodipino en estos pacientes con ICC (es decir, 29%) no solo fue aproximadamente el doble que en los controles sanos (es decir, 15%), sino que también mostró una variabilidad interpaciente muy alta (seis veces mayor). Los parámetros farmacocinéticos orales de felodipino en estos 11 pacientes con ICC fueron similares a los notificados para pacientes de edad avanzada con hipertensión (edad media: 74 años). En pacientes con ICC y cirrosis hepática concurrente, los efectos de primer paso hepático e intestinal pueden disminuir sustancialmente, lo que resulta en un aumento de varias veces en la biodisponibilidad oral de medicamentos como carvedilol, nisoldipina y midazolam.

En el caso de fármacos que se eliminan principalmente por mecanismos hepáticos, pero con una baja tasa de extracción hepática, el efecto de primer paso es pequeño o incluso insignificante, y la exposición sistémica (AUC) tras la administración oral está determinada principalmente por fub × CLint. Ambos parámetros, es decir, la fracción libre en sangre y el aclaramiento intrínseco hepático, pueden verse afectados por la ICC. Para evaluar correctamente el efecto de los cambios en la unión a proteínas plasmáticas sobre la farmacocinética de los fármacos, es mejor clasificarlos como de baja (<90%) o alta (≥90%). En el caso de fármacos con alta unión, un cambio relativamente pequeño en el porcentaje de fármaco unido tendrá un gran efecto en fub, el parámetro que determina el aclaramiento sanguíneo (plasmático) del fármaco tras la administración oral (véase la Tabla 2). La tolbutamida, un fármaco con una baja tasa de extracción hepática, presenta una alta unión a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 95%), principalmente a la albúmina. En cinco pacientes con hepatitis viral aguda, la fracción libre de tolbutamida en plasma mostró ser en promedio de 0,087 y disminuyó leve, pero significativamente, a 0,068 después de que los pacientes se recuperaron. La disminución de la unión durante la fase aguda de la enfermedad se debió, al menos en parte, al aumento de los niveles plasmáticos de bilirrubina. La bilirrubina se une fuertemente a la albúmina y se sabe que compite con numerosos fármacos por el mismo sitio de unión en la albúmina. Este aumento moderado (128%) en fu durante la fase aguda de la enfermedad resultó en un aumento significativo en el aclaramiento plasmático de tolbutamida: 26 mL/h/kg durante la fase aguda versus 18 mL/h/kg después de la recuperación. El aumento del aclaramiento plasmático de tolbutamida conduciría a concentraciones plasmáticas totales en estado estacionario más bajas de tolbutamida durante la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, las concentraciones libres de tolbutamida en plasma no cambian debido al aumento de la fracción de fármaco no unido en plasma. Dado que el efecto farmacológico está más directamente relacionado con las concentraciones plasmáticas no unidas que con las totales, el aumento de la fracción no unida de tolbutamida durante la fase aguda de la enfermedad no tiene consecuencias clínicas. Dado que la hiperbilirrubinemia es frecuente en pacientes con ICC, cabe esperar una disminución de la unión de fármacos de baja acidez, que, al igual que la bilirrubina, presentan una alta afinidad por la albúmina.

Como se mencionó anteriormente, en la hepatopatía congestiva la actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos puede verse afectada. Por lo tanto, en estos pacientes, es posible que un aumento de la fracción plasmática del fármaco libre, debido a la hiperbilirrubinemia, coexista con una disminución del aclaramiento intrínseco hepático del fármaco, manteniendo así el aclaramiento plasmático del fármaco (fu x CL_int) relativamente constante. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas totales podrían no verse afectadas, pero las concentraciones plasmáticas de fármaco libre, farmacológicamente activo, aumentarán:

Donde C_u,ss es la concentración plasmática en estado estacionario del fármaco libre y fu es la fracción libre del fármaco en plasma. Esta situación particular se ha descrito para el naproxeno en pacientes con cirrosis hepática, en quienes las concentraciones plasmáticas totales de naproxeno no se ven afectadas, pero las concentraciones plasmáticas de naproxeno libre y activo pueden ser dos o tres veces mayores que en pacientes con función hepática normal. Huelga decir que, en tal situación, es necesario medir las concentraciones plasmáticas libres para una correcta interpretación de los cambios observados en los parámetros farmacocinéticos.

Los fármacos básicos suelen unirse con alta afinidad a la α1-glicoproteína ácida, una proteína plasmática cuyas concentraciones aumentan en enfermedades asociadas con la inflamación, como la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Como resultado, la fracción de fármaco no unido en plasma puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca con niveles plasmáticos elevados de α1-glicoproteína ácida, lo que puede provocar una disminución del volumen de distribución y del aclaramiento plasmático del fármaco.

Aclaramiento renal

Aunque, en general, la mayoría de los fármacos se eliminan por el hígado, varios fármacos utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva se eliminan en gran medida sin modificaciones por los riñones, por ejemplo, lisinopril, enalaprilato (el metabolito activo de enalapril), candesartán (el metabolito activo de candesartán cilexetilo), digoxina, furosemida y otros. Si bien el flujo sanguíneo renal se mantiene relativamente bien en las primeras etapas de la enfermedad, aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva presentan enfermedad renal crónica definida como un aclaramiento de creatinina (CLcr) inferior a 60 ml/min. La bumetanida es un diurético de asa con las siguientes características farmacocinéticas: F_oral: >80 %, fe: 0,65, fu: ≈ 0,01, CL: 2,6 ml/min/kg. Cook et al. Se estudió la farmacocinética de la bumetanida en controles sanos (CLcr: 118 ml/min) y en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III o IV; CLcr: 45 ml/min). Tras la administración oral, solo el aclaramiento renal de la bumetanida fue significativamente menor en pacientes con ICC (1,03 ml/min/kg) en comparación con los controles sanos (1,83 ml/min/kg). Todos los demás parámetros farmacocinéticos, como la biodisponibilidad oral, la fracción libre en plasma y la vida media, no mostraron diferencias significativas en pacientes con ICC. La reducción del aclaramiento renal es predecible debido a la disminución de la función renal en los pacientes con ICC. Es evidente que, para los fármacos utilizados en la ICC y que se eliminan predominantemente sin cambios por los riñones con una fe > 0,5, el CLcr o la TFG son un buen predictor del riesgo de acumulación sistémica excesiva del fármaco. Este principio se aplica para predecir el aclaramiento plasmático de digoxina, un fármaco cuya fracción excretada inalterada en la orina es de 0,65, en un paciente con ICC:

Volumen de distribución

El volumen de distribución depende de las características fisicoquímicas del fármaco, la unión reversible a las proteínas plasmáticas y a las macromoléculas tisulares, el flujo sanguíneo y la difusión/distribución en órganos y tejidos. Los cambios fisiopatológicos en la ICC pueden provocar un aumento, una disminución o una inalteración del volumen de distribución de los fármacos. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se demostró que el volumen de distribución de la lidocaína se reducía en un tercio en comparación con los controles sanos: 1,32 L/kg frente a 0,88 L/kg. La lidocaína es una base débil con un gran volumen de distribución. La disminución del volumen de distribución de un fármaco como la lidocaína en pacientes con ICC podría explicarse por la reducción de la perfusión tisular o la alteración de la distribución de la lidocaína entre la sangre y las macromoléculas tisulares.

Uno de los signos más comunes de la insuficiencia cardíaca congestiva es el edema periférico. Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática no tratada demostraron que los volúmenes de los compartimentos intersticial e intravascular son entre un 33 % y un 35 % superiores a los volúmenes normales [88]. Esto significa que los fármacos cuyo volumen de distribución se restringe principalmente al espacio extracelular, es decir, con un V < 20 L, pueden tener un volumen de distribución significativamente mayor en pacientes con ICC. Por ejemplo, los resultados de varios estudios sobre la farmacocinética de la teofilina han demostrado que el volumen de distribución disminuye significativamente (en promedio, aproximadamente un 50 %) en pacientes con insuficiencia cardíaca. A diferencia de la lidocaína, la teofilina tiene un volumen de distribución mucho menor (0,5 L/kg) y, como resultado del edema periférico, las concentraciones plasmáticas de teofilina son menores y su volumen de distribución es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se deberán tener en cuenta los cambios significativos en el volumen de distribución en pacientes con ICC en caso de que se deba administrar una dosis de carga para alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas del medicamento en sangre (plasma).

Implicaciones farmacoterapéuticas: recomendaciones generales

El tratamiento farmacoterapéutico de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), una enfermedad común que afecta predominantemente a la población de edad avanzada, es particularmente complejo debido a la gran variabilidad interpaciente en la gravedad del síndrome, la naturaleza dinámica de la afección y la presencia de diversas comorbilidades. Durante la última década, varios artículos de revisión han resumido la información existente sobre el efecto de la insuficiencia cardíaca en la farmacocinética de los agentes terapéuticos, tanto cardíacos como no cardíacos. Se pueden hacer los siguientes comentarios, recomendaciones y perspectivas importantes para futuras investigaciones:

1. Al estudiar el efecto de la ICC en la farmacocinética de los fármacos, es muy importante proporcionar toda la información relevante sobre los sujetos participantes en el estudio, que puede tener un impacto en los resultados: clase funcional NHYA, edad, fragilidad, sexo, medicación concomitante (posibles interacciones farmacológicas), indicadores de la función renal y hepática, y fenotipo/genotipo de las enzimas metabolizadoras y/o transportadores relevantes del fármaco.
2. Si bien los cambios fisiopatológicos que se producen en pacientes con ICC podrían afectar la absorción, distribución y eliminación de fármacos, parece que, para la mayoría de los fármacos estudiados, el efecto es bastante limitado en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II y III de la NYHA, excepto cuando el paciente presenta disfunción renal o hepática concurrente. Obviamente, para fármacos con un margen terapéutico estrecho, incluso cambios relativamente pequeños en la farmacocinética pueden tener implicaciones terapéuticas significativas.
3. Aunque se han realizado relativamente pocos estudios para investigar los efectos de la insuficiencia cardíaca crónica y avanzada en la farmacocinética de fármacos administrados por vía oral, se han documentado cambios farmacocinéticos significativos para algunos fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca clase IV de la NYHA. Sin embargo, la amplia variabilidad interpaciente e intrapaciente puede impedir la extrapolación de los resultados a pacientes individuales, lo que requiere un seguimiento cuidadoso de cada paciente.
4. Los fármacos cuya eliminación se produce principalmente por vía renal sin cambios (fe ≥ 0,5) se acumulan de forma bastante predecible en pacientes con ICC y función renal reducida. El ajuste de la dosis debe realizarse en función del CL_cr o la TFG estimados del paciente.
5. La farmacocinética de los fármacos que se eliminan principalmente por el hígado (metabolismo, excreción biliar) es menos predecible, principalmente porque no existe un parámetro funcional simple para evaluar la capacidad hepática de eliminar fármacos, como el CL_cr o la TFG para estimar la función renal. Las recomendaciones actuales de dosificación en pacientes con disfunción hepática se basan principalmente en la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, esta puntuación de tres clases tiene una resolución muy baja para estimar el grado de disfunción hepática en un paciente específico. Se debería desarrollar un estimador más objetivo, cuantitativo y preciso de la disfunción hepática para el ajuste de la dosis.
6. Al estudiar la farmacocinética de un fármaco con alta unión a proteínas plasmáticas, es decir, ≥ 90% de unión, en pacientes con ICC, siempre debe medirse la fracción libre para interpretar correctamente el efecto del síndrome en la farmacocinética del fármaco. En ese caso, el enfoque debe centrarse en el grado en que las concentraciones plasmáticas del fármaco libre, es decir, las concentraciones farmacológicamente activas, se ven afectadas por la ICC.
7. Las autoridades reguladoras farmacéuticas, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), recomiendan/exigen que la farmacocinética de los nuevos fármacos en investigación se estudie en poblaciones específicas de pacientes, como aquellos con disfunción renal o hepática, ancianos y, en ocasiones, pacientes pediátricos. La insuficiencia cardíaca es un problema de salud importante y creciente, y se prevé que su prevalencia aumente drásticamente debido al envejecimiento de la población y a las mejoras en el tratamiento. Especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) avanzada, se prevén cambios sustanciales en la farmacocinética. Por lo tanto, recomendamos investigar la farmacocinética (y la farmacodinamia) de los nuevos fármacos en investigación durante el desarrollo farmacológico en pacientes con ICC, especialmente aquellos fármacos candidatos destinados al tratamiento de la insuficiencia cardíaca, de modo que se establezcan directrices de prescripción racionales en el momento de la comercialización del fármaco.