INTRODUCCIÓN
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un síndrome agresivo y potencialmente mortal de activación inmunitaria excesiva. Afecta con mayor frecuencia a lactantes desde el nacimiento hasta los 18 meses de edad, pero también se presenta en niños y adultos de todas las edades.
La LHH puede presentarse como un trastorno familiar o esporádico, y puede desencadenarse por diversos eventos que alteran la homeostasis inmunitaria. Infecciones, neoplasias malignas, trastornos reumatológicos e inmunodeficiencias son desencadenantes comunes, tanto en pacientes con una condición genética predisponente como en casos esporádicos.
El tratamiento oportuno de la LHH es fundamental para obtener buenos resultados, pero el mayor obstáculo para un buen resultado suele ser un diagnóstico tardío. Los factores que pueden retrasar el diagnóstico de la LHH incluyen su rareza, la presentación clínica variable y la falta de especificidad de los hallazgos clínicos y de laboratorio, que se solapan con los de otras enfermedades.
TERMINOLOGÍA
Nuestro enfoque para describir la LHH es coherente con las recomendaciones del Consorcio Norteamericano de Histiocitosis (NACHO).
No utilizamos los términos «LHH primaria» ni «LHH secundaria», que se han empleado anteriormente para distinguir entre una causa genética subyacente y la LHH asociada a una fuente alternativa de activación inmunitaria patológica. Sin embargo, tanto la LHH primaria como la secundaria pueden desencadenarse por infecciones u otros eventos inmunoactivadores y, a la inversa, se pueden encontrar variantes genéticas patógenas (mutaciones) en personas de cualquier edad y con cualquier antecedente familiar. La identificación de variantes genéticas patógenas es importante para un diagnóstico preciso, un pronóstico y un tratamiento individualizado.
Utilizamos la siguiente terminología:
✅ Síndrome de LHH: Una afección clínica de hiperactivación inmunitaria grave que puede estar asociada a un defecto genético de la citotoxicidad linfocitaria o de la regulación inmunitaria, una infección, un cáncer, un trastorno reumatológico o una inmunodeficiencia. La presentación clínica y las anomalías de laboratorio se describen a continuación.
✅ Enfermedad LHH: Síndrome de LHH en el que la activación inmunitaria distintiva es el problema central. La enfermedad LHH puede estar asociada a una causa genética o ambiental específica, como se describe a continuación.
✅ Síndrome de activación macrofágica (SAM): El SAM se refiere a una forma de LHH que se presenta principalmente en pacientes con artritis idiopática juvenil u otras enfermedades reumatológicas.
✅ Similaciones de la enfermedad LHH: Trastornos que se asemejan al síndrome LHH, pero que son causados por otras afecciones.
FISIOPATOLOGÍA
Anomalías inmunológicas
La HLH se caracteriza por una inflamación excesiva y daño tisular causados por una activación inmunitaria descontrolada. Este estado hiperinflamatorio surge de una falla en los mecanismos reguladores normales de los macrófagos y linfocitos, que son incapaces de suprimir adecuadamente las respuestas inmunitarias, lo que provoca una inflamación persistente y descontrolada.
La hiperinflamación de la LHH suele desencadenarse por infecciones, cáncer o trastornos reumatológicos, como se describe a continuación.
La HLH involucra los siguientes tipos celulares, fenómenos inmunitarios, características patológicas y trastornos genéticos.
✅ Tipos celulares: Los tipos celulares involucrados en la patogénesis de la LHH incluyen:
▶️ Macrófagos: Los macrófagos son células presentadoras de antígenos profesionales derivadas de los monocitos circulantes. Los macrófagos, junto con las células dendríticas, presentan antígenos extraños a los linfocitos. En la LHH, los macrófagos se activan y secretan cantidades excesivas de citocinas, lo que finalmente causa daño tisular grave que puede derivar en insuficiencia orgánica.
▶️ Células asesinas naturales (NK): Las células asesinas naturales (NK) constituyen entre el 10 % y el 15 % de los linfocitos. Las NK eliminan células huésped dañadas, estresadas o infectadas, como los macrófagos, generalmente en respuesta a una infección viral o neoplasia maligna, sin restricciones del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
▶️ Linfocitos citotóxicos: Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son células T activadas (que expresan principalmente CD8) que atacan y destruyen células autólogas infectadas o anormales (p. ej., macrófagos) y presentan antígenos extraños junto con moléculas del CMH de clase I.
En la HLH, las células NK y/o los CTL no logran eliminar los macrófagos activados. Esta falta de regulación normal por retroalimentación resulta en una activación excesiva de linfocitos T CD8 positivos y macrófagos, con niveles muy elevados de interferón gamma (IFNγ) y otras citocinas, que impulsan la patología de la LHH. Los subgrupos de linfocitos CD4+ y CD8+ también pueden presentar alteraciones en la LHH.
La eliminación normal de macrófagos activados por las células NK y los CTL se produce mediante citotoxicidad dependiente de perforina. Las células NK y los CTL lisan las células diana en una serie de pasos que incluyen la formación de una sinapsis inmunológica, la creación de un poro en la membrana del macrófago y la administración de gránulos citolíticos al macrófago. Los gránulos contienen diversas proteasas (p. ej., la granzima B) que pueden iniciar la muerte celular, a menudo mediante apoptosis. La mayoría de los defectos genéticos en pacientes con LHH familiar codifican proteínas implicadas en este proceso.
La activación del receptor tipo Toll (TLR) por parte del sistema inmunitario también puede causar LHH. Los TLR son receptores no específicos de antígenos en la superficie de las células NK que se activan por componentes de bacterias, hongos, virus o micoplasmas. Ratones normales con estimulación repetida de TLR9 desarrollan una enfermedad similar al síndrome de activación macrofágica (SAM). Los genes asociados con la señalización del receptor TLR/interleucina 1 (IL-1R) están sobreexpresados en pacientes con artritis idiopática juvenil que desarrollan SAM.
✅ Hemofagocitosis: La hemofagocitosis se refiere a la absorción (literalmente, «comer») de células sanguíneas del huésped por parte de los macrófagos.
La hemofagocitosis se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos, plaquetas o glóbulos blancos (o fragmentos de estos) en el citoplasma de los macrófagos (imagen 1 y imagen 2), lo que puede provocar citopenias. La hemofagocitosis puede observarse en tejidos inmunitarios (ganglios linfáticos, bazo, hígado) o médula ósea. Si bien la hemofagocitosis puede ser un marcador de activación excesiva de macrófagos y respalda el diagnóstico de LHH, la hemofagocitosis por sí sola no es patognomónica ni necesaria para el diagnóstico de LHH.
✅ Tormenta de citocinas: La activación persistente de macrófagos, células NK y CTL en pacientes con LHH provoca una producción excesiva de citocinas (tormenta de citocinas) por parte de macrófagos y linfocitos, y se cree que es responsable de la insuficiencia multiorgánica y la alta mortalidad de este síndrome.
Algunas de las citocinas que median la LHH pueden medirse en suero y pueden ser útiles para distinguirla de otras afecciones. Las citocinas que se encuentran en niveles extremadamente altos en el plasma de pacientes con LHH incluyen IFN-gamma (la quimiocina CXCL9, regulada por IFN-gamma); el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa); interleucinas (IL) como IL-6, IL-10 e IL-12; y el receptor soluble de IL-2 (CD25). Los niveles elevados de IL-16 promueven una respuesta inmunitaria de tipo TH1, lo que facilita el reclutamiento de macrófagos y otras células inmunitarias asociadas con la LHH.
La sobreproducción de IL-18 es un rasgo distintivo de la HLH asociada a trastornos reumatológicos, a menudo denominada MAS. Se observaron niveles notablemente elevados de IL-18 y su proteína de unión en adultos con HLH. Los niveles de IFNg y de proteínas inducidas por IFNg fueron mayores en pacientes con HLH que con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs), pero la proporción de IL-18:IFNg fue mayor en la AIJs.
Anomalías genéticas
Las anomalías genéticas que afectan a los reguladores del sistema inmunitario desempeñan un papel fundamental en la LHH infantil y se reconocen cada vez más en casos de adultos.
El inicio de la respuesta inmunitaria en la LHH suele ser normal, pero existe la incapacidad de detenerla. La sobreactivación resultante de las células inflamatorias y los niveles elevados de citocinas inflamatorias (p. ej., IFNγ, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18 y TNF) pueden provocar insuficiencia multiorgánica y la muerte
Los defectos genéticos desempeñan un papel fundamental en la LHH infantil y en algunos casos de adultos. La identificación de anomalías genéticas puede ser útil para determinar la probabilidad de recurrencia, la elección del tratamiento y el riesgo de LHH en familiares.
La mayoría de los genes asociados a la HLH, originalmente implicados, codifican componentes del mecanismo de citotoxicidad dependiente de perforina (figura 1), mientras que otros se asocian con diversas inmunodeficiencias o trastornos de los inflamasomas.
✅ Incidencia de variantes genéticas patógenas: la probabilidad de identificar una variante genética patógena (es decir, una mutación) es mayor en los pacientes más jóvenes.
▶️ Niños: en una revisión de 476 niños norteamericanos, se encontró una variante genética patógena en el 45 % de los niños menores de un mes; la frecuencia fue menor en niños mayores: de 2 a 12 meses (39 %), de 1 a 2 años (20 %) y de más de 2 años (6 %).
▶️ Adultos: en un estudio de 175 pacientes de entre 18 y 75 años, el 14 % presentó variantes genéticas patógenas. Las lesiones genéticas en adultos tendieron a causar defectos parciales en la función proteica, en lugar de la pérdida completa de la proteína. La pérdida parcial de la función puede explicar la edad de aparición más tardía de la LHH en algunos adultos.
✅ Patrones de herencia: Las variantes genéticas patógenas asociadas a la LHH actúan de forma autosómica recesiva; por lo tanto, se requiere la herencia de una variante patógena en ambos alelos de un gen para que la enfermedad se manifieste. Muchos casos de LHH familiar se relacionan con la consanguinidad.
Si bien la mayoría de las personas han heredado la misma variante patógena en ambos alelos, se pueden observar otros patrones de herencia. Algunas personas son heterocigotas compuestas (es decir, una variante genética diferente en cada alelo del mismo gen) o presentan herencia digénica (es decir, mutaciones separadas en dos genes diferentes). La heterocigosidad para una mutación de la LHH se observa ocasionalmente en una persona (generalmente un adulto) que presenta LHH asociada a otra afección.
✅ Variantes genéticas patógenas: Varias variantes genéticas patógenas asociadas a la LHH se asignan a loci que codifican elementos de la vía de formación y liberación de gránulos citotóxicos; estos se conocen como loci de LHH familiar. Otros causan diversas inmunodeficiencias o trastornos de los inflamasomas.
▶️ Loci genéticos de la LHH familiar (FLHH): Los siguientes son loci genéticos identificados de la FHLH; cabe destacar que el defecto genético responsable de FHL1 aún no se ha caracterizado.
↘️ FHL2 (PRF1): FHL2 resulta de mutaciones de PRF1, que codifica la perforina. La perforina se libera en los gránulos citolíticos y forma poros en la membrana de las células diana. También se han descrito variantes en otros genes que afectan la expresión de la perforina.
↘️ FHL3 (UNC13D) – FHL3 resulta de mutaciones de UNC13D, que codifica Munc13-4. Las proteínas de la familia Unc (no coordinadas) regulan la maduración de los gránulos citolíticos.
↘️ FHL4 (STX11) – FHL4 resulta de mutaciones de STX11, que codifica la sintaxina 11. Las sintaxinas controlan la exocitosis de los gránulos. Se informaron varias mutaciones de sintaxina en un grupo de familias kurdas con LHH.
↘️ FHL5 (STXBP2) – FHL5 resulta de mutaciones de STXBP2, que codifica Munc18-2 (también llamada proteína de unión a sintaxina 2). Esta proteína se une a la sintaxina 11 y promueve la liberación de gránulos citotóxicos.
▶️ Otros trastornos linfocitarios: Otras variantes genéticas patógenas asociadas a la LHH que afectan la función linfocitaria incluyen:
↘️ RHOG: Las mutaciones bialélicas de RHOG, que codifica RhoG, una proteína que interactúa físicamente con Munc13-4, causan defectos en la citotoxicidad linfocitaria al alterar la morfología del citoesqueleto y la formación de la sinapsis inmunitaria.
↘️ CDC42: Las mutaciones heterocigóticas de CDC42, que codifica Cdc42 (una Rho GTPasa), provocan defectos en la proliferación, migración y formación de estructuras basadas en actina de los linfocitos.
↘️ NBAS: Las variantes bialélicas de NBAS alteran el transporte del cuerpo de Golgi al retículo endoplasmático antes de la degranulación.
↘️ Síndrome de Griscelli: El síndrome de Griscelli (GS) tipo 2 está causado por mutaciones de RAB27A, que codifica una proteína de unión a GTP. El GS2 se caracteriza por hipopigmentación, inmunodeficiencia, trombocitopenia y/o defectos neurológicos.
↘️ Síndrome de Chediak-Higashi: El síndrome de Chediak-Higashi (CHS) está causado por variantes patogénicas de CHS1/LYST, que codifica una proteína reguladora del tráfico lisosomal. Es importante para el transporte intracelular y el procesamiento de enzimas lisosomales y otras proteínas, especialmente en linfocitos y macrófagos. El CHS se caracteriza por albinismo oculocutáneo parcial, defectos de neutrófilos, neutropenia y anomalías neurológicas.
↘️ IPEX (Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X): Se han encontrado varias mutaciones del gen FOXP3 en familias afectadas por LHH.
▶️ Inflamasomopatías: El inflamasoma es un componente esencial del sistema inmunitario innato que identifica patógenos y estrés celular. Las inflamasomopatías se refieren a trastornos causados por la desregulación del inflamasoma.
La actividad desregulada del inflamasoma suele estar causada por trastornos genéticos asociados con reacciones inflamatorias excesivas o inapropiadas. Esta desregulación puede conducir a una producción excesiva de IL-18, lo que contribuye al estado hiperinflamatorio y puede exacerbar los síntomas y la inflamación en diversas enfermedades autoinflamatorias. Algunos ejemplos incluyen los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), la fiebre mediterránea familiar (FMF) y otros síndromes autoinflamatorios.
↘️ NLRC4: El producto génico NLRC4 (gen que contiene el dominio CARD de la familia NLR) es un componente del inflamasoma. Las mutaciones sin sentido en el dominio de unión a nucleótidos pueden provocar el SAM. NLRC4 participa en la activación de las respuestas inflamatorias, en particular al desencadenar la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β e IL-18 al detectar ciertos patógenos.
↘️ NLRP3: El producto génico de NLRP3 (familia de receptores tipo NOD, gen que contiene el dominio pirina) se ensambla en un complejo inflamasómico que activa la caspasa-1. Las mutaciones en NLRP3 tienden a tener efectos de ganancia de función, lo que resulta en su activación constitutiva y conduce a la producción descontrolada de IL-1β e IL-18.
↘️ AIM2: El producto génico de AIM2 (ausente en el melanoma 2) detecta el ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario y forma un complejo inflamasómico, lo que provoca la activación de la caspasa-1. Las variantes génicas patógenas de AIM2 pueden afectar su función, lo que resulta en respuestas inadecuadas a las infecciones e inflamación excesiva. -HMOX1 – El producto génico de HMOX1 (hemooxigenasa 1) causa una actividad defectuosa de la hemooxigenasa, lo que puede provocar inflamación pulmonar intersticial y fibrosis. En la LHH y otras afecciones con activación inmunitaria excesiva e inflamación, la actividad defectuosa de HMOX1 puede exacerbar la respuesta inflamatoria, provocando brotes recurrentes de síntomas de LHH.
▶️ Deterioro del control viral
↘️ Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X – La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 (XLP1) está causada por mutaciones en la proteína 1A del dominio SH2 (SH2D1A), también llamada proteína asociada a la molécula de activación de linfocitos señalizadores (SLAM) (SAP), que codifica un activador de células NK y T.
↘️ XLP2 está causada por mutaciones en el inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), también llamado proteína 4 que contiene repeticiones IAP baculovirales (BIRC4). La proteína codificada protege a las células de la apoptosis. La XLP (también llamada enfermedad de Duncan) se caracteriza por una respuesta anormal a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB).
↘️ Enfermedad XMEN: La XMEN (inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con defecto de magnesio, infección por VEB y neoplasia) es un síndrome de inmunodeficiencia asociado con neoplasias malignas relacionadas con el VEB y casos raros de LHH. Una mutación con pérdida de función en un gen que codifica el transportador de magnesio 1 (MAGT1) provoca linfopenia CD4, infección crónica de alto nivel por VEB, niveles normales de linfocitos T NK y respuestas inmunitarias desreguladas al VEB.
↘️ Deficiencia de ITK: La deficiencia de la quinasa de células T inducible por interleucina-2 (ITK), al igual que las deficiencias de XLP y XMEN, no controla las infecciones por VEB. Los pacientes afectados presentan diversas enfermedades linfoproliferativas, como granulomatosis linfomatoide, LHH y disgammaglobulinemia.
↘️ Deficiencia de CD27: Las variantes patogénicas de sentido erróneo de TNFRSF7 que reducen la expresión de CD27 se han asociado con un síndrome de infecciones graves por VEB asociado con LHH, linfoma de Hodgkin, uveítis e infecciones recurrentes.
↘️ Síndrome de Hermansky-Pudlak: El síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP) es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por albinismo oculocutáneo y deficiencia del depósito de plaquetas. Se han descrito variantes patogénicas de HPS1, AP3B1 (HPS2), HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 (HPS7), BLOC1S3 (HPS8) y BLOC1S6 (PLDN).
▶️ Trastornos metabólicos
↘️ Enfermedad de Wolman: Las mutaciones en LIPA causan una deficiencia de lipasa ácida liposomal funcional, lo que puede provocar HLH.
↘️ Intolerancia a la proteína lisinúrica: La intolerancia a la proteína lisinúrica (LPI) es una aminoaciduria recesiva causada por un transporte defectuoso de aminoácidos catiónicos en las células epiteliales del intestino y el riñón. SLC7A7 (también llamado y+LAT1), el gen mutado en LPI, codifica la subunidad ligera de un transportador de aminoácidos catiónicos. Los pacientes con LPI frecuentemente presentan complicaciones graves, como enfermedad pulmonar, anomalías hematológicas y trastornos de la respuesta inmunitaria.
▶️ Deterioro de la autofagia: La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una afección genéticamente heterogénea asociada con infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes y potencialmente mortales. La EGC puede provocar LHH mediante mecanismos interconectados.
La disminución de la capacidad para producir especies reactivas de oxígeno en la EGC dificulta la eliminación de las infecciones, lo que resulta en infecciones crónicas o recurrentes que desencadenan respuestas inmunitarias excesivas y una tormenta de citocinas con niveles elevados de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 e IL-18. La desregulación de los macrófagos y los linfocitos T impulsa aún más la activación inmunitaria descontrolada y la hemofagocitosis.
EPIDEMIOLOGÍA
La LHH es principalmente un síndrome pediátrico, pero puede presentarse en pacientes de cualquier edad.
Los lactantes son los más comúnmente afectados, con la mayor incidencia en menores de 3 meses. La proporción de varones a mujeres es cercana a 1:1. En adultos, puede haber una ligera predisposición masculina.
Aproximadamente 1 de cada 3000 niños ingresados en un hospital pediátrico de tercer nivel presentaba LHH; esto corresponde a varios casos de LHH por centro al año. Estudios anteriores reportaron tasas de incidencia más bajas, lo que probablemente reflejaba un infradiagnóstico. Por ejemplo, en una serie de la década de 1970 que reportó una incidencia de 1,2 niños por millón al año, el diagnóstico de LHH se realizó ante mortem en solo 11 de 32 pacientes. Una revisión de casos de LHH en grandes hospitales pediátricos estadounidenses reportó una incidencia de 1 por cada 100 000 niños.
Aunque la HLH se observa predominantemente en niños pequeños, puede presentarse en pacientes de cualquier edad, incluyendo adultos de hasta 70 años. Puede existir una predisposición étnica para el desarrollo de LHH asociada a malignidad; un amplio estudio demostró un riesgo mucho mayor en pacientes japoneses y de Asia Oriental con malignidad en comparación con los pacientes occidentales. Una revisión de 2197 casos de adultos en todo el mundo reveló que aproximadamente la mitad de los pacientes reportados eran de Japón. Una encuesta nacional en Japón, realizada entre 2001 y 2005, identificó a 799 pacientes con LHH; de los 470 con datos suficientes para el análisis, el 41 % tenía más de 14 años.
Inicialmente, se creía que hasta una cuarta parte de los casos de LHH estaban causados por variantes genéticas hereditarias. Un estudio reportó mutaciones clásicas asociadas a LHH en solo el 19 % de los pacientes, pero el 58 % de los demás pacientes presentaba variantes patogénicas en otros genes de inmunodeficiencia. En un estudio de 65 familias no emparentadas con HLH, se encontraron variantes genéticas que afectan a STX11, PRF1 y UNC13D en el 20 %, el 18 % y el 10 % de los individuos afectados, respectivamente. Una revisión de 224 pacientes norteamericanos con variantes genéticas asociadas a la LHH reveló la siguiente distribución de variantes genéticas específicas según la raza o la etnia:
● Estadounidenses blancos: con mayor probabilidad de ser UNC13D (47 %), STXBP2 (22 %) y PRF1 (20 %).
● Estadounidenses hispanos: con mayor probabilidad de ser PRF1 (71 %) y UNC13D (17 %).
● Estadounidenses negros: con mayor probabilidad de ser PRF1 (98 %).
● Árabes: con mayor probabilidad de ser PRF1 (36 %), UNC13D (27 %) y STXBP2 (18 %).
Otras asociaciones de grupos étnicos con variantes genéticas específicas incluyen una alta incidencia de variantes de PRF1, UNC13D o STX11 en personas de origen turco. una alta incidencia de variantes de STXBP2 en individuos de Arabia Saudita, los Emiratos Árabes Unidos y Turquía; y una alta incidencia de mutaciones de PRF1 en individuos japoneses.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Presentación inicial
La LHH suele presentarse como una enfermedad febril aguda o subaguda asociada con afectación multiorgánica.
Los signos y síntomas iniciales de la LHH pueden simular infecciones comunes, fiebre de origen desconocido, hepatitis o encefalitis. Con pocas excepciones, las características clínicas son similares independientemente de si se ha identificado un defecto genético subyacente. Algunos pacientes presentan cuadros crónicos de «tartamudeo», con fiebre recurrente de origen desconocido y manifiestan solo un subconjunto de los criterios diagnósticos clásicos.
El estudio HLH-2004, que incluyó a 369 pacientes menores de 18 años, reportó los siguientes hallazgos clínicos:
✅ Fiebre: 95 %
✅ Esplenomegalia: 89 %
✅ Bicitopenia: 92 %
✅ Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: 90 %
✅ Hemofagocitosis: 82 %
✅ Ferritina >500 mcg/L: 94 %
✅ Actividad baja o ausente de células asesinas naturales (NK): 71 %
✅ Elevación de CD25 soluble: 97 %
Un panel internacional de expertos en LHH informó que los criterios LHH-2024 tuvieron una precisión del 99 % para distinguir la LHH de infecciones o artritis idiopática juvenil sistémica.
A continuación se describen las características de la LHH en adultos.
Además de los hallazgos típicos de la LHH, algunas variantes genéticas patógenas asociadas a la LHH se asocian con características clínicas distintivas. Por ejemplo, una revisión de 37 pacientes con mutaciones en STXBP2 reportó hipogammaglobulinemia, diarrea grave, sangrado e hipoacusia neurosensorial en el 59%, 38%, 22% y 16%, respectivamente. También se ha identificado una movilización defectuosa de gránulos por los neutrófilos en estos pacientes. Estas anomalías conducen a una destrucción bacteriana inadecuada (especialmente de bacterias gramnegativas), lo que puede asociar la diarrea crónica con esta anomalía genética.
Algunos hallazgos clínicos varían entre los diferentes grupos étnicos. Una serie de casos de 20 neonatos de Japón reportó que la incidencia de fiebre fue extremadamente baja en los ocho prematuros (12%); la hipertrigliceridemia y la neutropenia fueron poco frecuentes; y las mutaciones familiares fueron indetectables en la mayoría de los pacientes (65%).
Análisis de laboratorio e imágenes
✅ Citopenias: Se observan citopenias en la mayoría de los pacientes con LHH.
Se observa anemia y/o trombocitopenia en más del 80 % de los pacientes al momento de la presentación. El recuento de plaquetas oscila entre 3000 y 292 000 (mediana: 69 000)/μL, y los niveles de hemoglobina son típicos de 3,0 a 13,6 (mediana: 7,2) g/dL. El recuento de leucocitos puede estar elevado o disminuido.
Las citopenias pueden presentarse más adelante en la evolución de la enfermedad en pacientes con síndrome de activación macrofágica (SAM; es decir, LHH en el contexto de un trastorno reumatológico), especialmente en aquellos con artritis idiopática juvenil (AIJ), ya que los pacientes con AIJ suelen presentar recuentos sanguíneos elevados antes de desarrollar SAM.
✅ Ferritina sérica: Un nivel muy alto de ferritina sérica es común en la LHH, y presenta una sensibilidad y especificidad especialmente altas en niños.
Si bien un nivel muy alto de ferritina ayuda a sugerir la posibilidad de LHH, niveles bajos de ferritina (p. ej., <500 ng/mL) no descartan el diagnóstico. Ocasionalmente, se puede observar una ferritina relativamente normal en síndromes genéticos de LHH, incluso durante un brote de la enfermedad, y la actividad de la enfermedad en algunos pacientes puede correlacionarse más estrechamente con niveles elevados de sIL-2R o sCD25 que con la ferritina.
En el estudio HLH-94, se observaron niveles de ferritina >500, >5000 y >10 000 ng/mL en el 93 %, 42 % y 25 %, respectivamente; la mediana del nivel de ferritina fue de 2950 ng/mL. La ferritina sérica en este rango se observa en muy pocos otros trastornos inflamatorios en niños, y cuando se presenta en otros síndromes, suele ser en el contexto de pacientes con sobrecarga de hierro y múltiples transfusiones. Esto se ilustró en una serie de 330 niños con niveles elevados de ferritina sérica (320 controles y 10 pacientes con LHH), en los que un nivel de ferritina >10 000 ng/mL presentó una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 96 % para LHH, con una superposición mínima con sepsis, infecciones e insuficiencia hepática. Al reanalizar el grupo control con una cohorte de comparación de 120 pacientes con LHH, un nivel de ferritina ≥2000 mcg/L presentó una sensibilidad del 70 % y una especificidad del 68 % para el diagnóstico de LHH. No se observaron diferencias al analizar por separado los casos de LHH primaria y secundaria.
Tanto en adultos como en neonatos, también deben evaluarse otras causas de niveles extremadamente altos de ferritina. Por ejemplo, se pueden observar niveles de ferritina >10.000 ng/mL en la hemocromatosis neonatal o la insuficiencia hepática fulminante; sin embargo, la presencia de citopenias y fiebre, así como un aumento del receptor soluble de IL-2 alfa (sIL-2R) y de sCD163 en pacientes con LHH, puede ayudar a descartar estos otros posibles diagnósticos.
Los macrófagos son una fuente principal de ferritina, lo que podría explicar la asociación entre la LHH y niveles muy elevados de ferritina. Una proteína responsable de la modulación de la homeostasis del hierro, el factor de diferenciación del crecimiento 15, presenta una expresión positiva significativa en pacientes con LHH y es responsable del aumento de la ferritina sérica al potenciar el eflujo de hierro mediado por la ferroportina.
✅ Otros marcadores de enfermedad
▶️ sCD25: el sCD25 (proteína del receptor de interleucina 2) es un indicador valioso de LHH.
Un sCD25 >17.000 unidades internacionales al diagnóstico y una disminución <25 % tras una semana de tratamiento fueron hallazgos de mal pronóstico.
▶️ CXCL9: esta quimiocina regulada por interferón gamma (IFNg) presenta una elevación notable en la LHH y disminuye más rápidamente con un tratamiento eficaz que la ferritina. Los niveles de CXCL9 e IL-6 y su cociente pueden ayudar a diferenciar la LHH de la sepsis y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).
▶️ IL-18: la IL-18 presenta una elevación en la LHH y el SAM, y este último suele presentar niveles >100.000 unidades internacionales.
✅ Pruebas de función hepática y coagulación: casi todos los pacientes con LHH presentan hepatitis, que se manifiesta por una elevación de las pruebas de función hepática (PFH), incluyendo niveles elevados de transaminasas, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina. El aumento de triglicéridos y los parámetros de coagulación anormales (especialmente el dímero D elevado) causados por disfunción hepática y coagulopatía intravascular diseminada también son comunes. El grado de anormalidad varía desde disfunción hepática leve hasta insuficiencia hepática; se ha reportado hidropesía fetal en neonatos.
▶️ Se han reportado niveles de enzimas hepáticas >3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 50 al 90% de los pacientes con LHH; la LDH está elevada en el 85%. Se observan niveles de bilirrubina entre 3 y 25 mg/dl en más del 80% de los pacientes. El nivel de GGT (gamma-glutamil transferasa), asociado con la infiltración de las vías biliares por linfocitos y macrófagos, puede ser un parámetro útil para monitorear la evolución de la enfermedad.
▶️ La hipertrigliceridemia puede deberse a una afectación hepática grave, pero es posible que no se eleve hasta que el hígado haya estado afectado durante un tiempo. En una revisión de pacientes con LHH asociada con diversos desencadenantes, el 68 por ciento tenía triglicéridos elevados en el momento del diagnóstico o durante el curso de la enfermedad.
▶️ Las anomalías de la coagulación debidas a una función sintética hepática alterada o a una coagulación intravascular diseminada son frecuentes.
▶️ Si se realiza una biopsia hepática, es probable que muestre infiltrados linfocíticos en pacientes con LHH. En la autopsia, los hígados de los pacientes fallecidos por LHH mostraron hepatitis crónica persistente con infiltración linfocítica periportal.
Anomalías neurológicas
Se observan anomalías neurológicas en hasta un tercio de los pacientes con LHH.
Los hallazgos neurológicos son muy variables y pueden incluir convulsiones, alteraciones del estado mental (incluyendo trastornos similares a la encefalitis) y ataxia. Los hallazgos neurológicos pueden predominar en el cuadro clínico o desarrollarse antes de la aparición de otros signos y síntoma.
✅ Síndromes neurológicos en la LHH
▶️ LHH aislada del sistema nervioso central: La LHH aislada del sistema nervioso central (SNC) se refiere a pacientes cuyos síntomas y características patológicas de la LHH afectan principalmente al SNC, sin afectación sistémica significativa. La LHH aislada del SNC puede presentarse en diversos contextos, incluyendo enfermedades infecciosas, trastornos autoinmunes y desencadenantes malignos.
El diagnóstico de LHH aislada del SNC puede ser difícil, ya que los síntomas sistémicos clásicos de LHH (p. ej., fiebre, esplenomegalia, citopenias) pueden estar ausentes o ser mínimos. Los mecanismos subyacentes pueden implicar la hiperactivación de las células inmunitarias dentro del SNC, lo que provoca inflamación y posible daño al tejido cerebral.
El diagnóstico de LHH aislada del SNC suele implicar una combinación de evaluación clínica, resonancia magnética (RM) y, en ocasiones, análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar marcadores inflamatorios o evidencia de hemofagocitosis.
▶️ Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES): Los pacientes con HLH tienen riesgo de desarrollar PRES, que se presenta con cefaleas, alteración de la consciencia, alteraciones visuales y/o convulsiones. Los pacientes pueden presentar hemorragias retinianas y edema del nervio óptico. El PRES se asocia con edema cerebral vasogénico predominantemente en los hemisferios cerebrales posteriores, según la RM.
✅ Hallazgos neurológicos
▶️ RMN: La RMN cerebral puede mostrar edema y/o áreas hipodensas o necróticas.
▶️ LCR: Los hallazgos en el LCR suelen incluir niveles elevados de proteínas, pleocitosis linfocítica, presencia de macrófagos con o sin hemofagocitosis, niveles elevados de citocinas (en particular, neopterina) y niveles normales de glucosa.
La neopterina es producida por los macrófagos en respuesta a citocinas (en particular, IFN-g) que indican activación inmunitaria y puede encontrarse en el suero y el LCR de pacientes con LHH. Los niveles de neopterina pueden estar elevados en la LHH desencadenada por infecciones, enfermedades autoinmunes o neoplasias malignas. La marcada elevación de neopterina en el SNC puede ayudar a diferenciar la LHH del SNC de otras afecciones que lo afectan.
Aproximadamente el 50 % de los pacientes presentan anomalías del LCR, lo que puede conllevar un mayor riesgo de mortalidad y secuelas neurológicas. En una serie de 10 adultos con LHH, siete presentaron deterioro neurológico, que incluyó encefalopatía y convulsiones. Se encontraron anomalías en los ganglios basales en cuatro pacientes.
Las manifestaciones neurológicas de la LHH pueden variar ampliamente, incluso con la misma anomalía genética subyacente. Por ejemplo, dos pacientes con LHH familiar debida a una mutación en PRF1 presentaron LHH aislada del sistema nervioso central; un paciente presentó encefalitis grave, mientras que el otro presentó una neuropatía periférica desmielinizante causada por la infiltración difusa de macrófagos en la vaina nerviosa.
Otros sistemas orgánicos
La LHH puede afectar a otros sistemas orgánicos, como el respiratorio, el corazón y la piel.
✅ Las anomalías respiratorias pueden provocar una necesidad urgente de asistencia respiratoria y la muerte por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El deterioro de la función respiratoria puede deberse a un empeoramiento de la LHH (que causa un síndrome similar al SDRA) o a una infección. Se informó de afectación pulmonar en el 42 % de una serie de 775 adultos con LHH.
✅ La hipotensión grave puede requerir la administración de uno o más vasopresores.
✅ Muchos pacientes con LHH presentan disfunción renal, que puede presentarse con hiponatremia, a menudo relacionada con el exceso de hormona antidiurética. Muchos pacientes desarrollan insuficiencia renal y requieren diálisis. Se informó de afectación renal en el 16 % de una serie de 775 adultos con LHH.
✅ Las manifestaciones cutáneas pueden ser muy variadas, incluyendo exantema generalizado, eritrodermia, edema, petequias y púrpura. Se reportó exantema en una cuarta parte de una serie de 775 adultos con LHH.
✅ El sangrado es una manifestación común de la LHH. Este puede deberse a alteraciones de la coagulación por insuficiencia hepática, trombocitopenia por insuficiencia de la médula ósea o defectos de la función plaquetaria asociados a un defecto genético subyacente en el procesamiento de los gránulos plaquetarios.
✅ Los pacientes con síndromes de inmunodeficiencia subyacentes pueden presentar hallazgos específicos del síndrome (p. ej., albinismo).
✅ Algunos pacientes presentan características clínicas de la enfermedad de Kawasaki, como conjuntivitis, labios rojos y linfadenopatía cervical.
Manifestaciones de LHH en adultos
La presentación de LHH se reconoce cada vez más en adultos.
Los adultos con LHH pueden presentar síntomas clínicos similares a los de los niños. Una serie de 775 adultos con LHH reportó un predominio similar de fiebre (96%), esplenomegalia (69%) y hepatomegalia (67%). Sin embargo, los adultos con HLH también presentan ciertas características distintivas. Un informe de un panel de expertos determinó que las siguientes características clínicas son importantes en adultos:
✅ Enfermedad predisponente subyacente
✅ Fiebre
✅ Organomegalia
✅ Citopenias
✅ Ferritina elevada
✅ LDH elevada
✅ Hemofagocitosis en el aspirado de médula ósea
La LHH en adultos tiene mayor probabilidad de asociarse con una neoplasia hematológica maligna, y un nivel elevado de ferritina es menos específico en adultos debido a la mayor incidencia de otras afecciones inflamatorias. La menor especificidad de la ferritina extremadamente alta en adultos se ilustró en una serie de 113 adultos con un nivel de ferritina sérica >50.000 ng/mL (edad media: 58 años). De estos, solo el 17 % fue diagnosticado finalmente con LHH. Entre los pacientes con HLH, la mitad presentó LHH secundaria a una neoplasia maligna y un tercio a una infección. Los diagnósticos no relacionados con LHH en estos pacientes con hiperferritinemia incluyeron insuficiencia renal (65%), lesión hepatocelular (54%), infección (46%) y neoplasia hematológica maligna (32%).
La edad de inicio más tardía en algunos adultos podría explicarse por la presencia de una mutación con función proteica residual parcial, que podría compensar la presencia de ciertos desencadenantes inmunitarios.
DESENCADENANTES DE LA LHH
Una infección, un cáncer, un trastorno reumatológico o una alteración de la homeostasis inmunitaria suelen ser el desencadenante de un episodio agudo de LHH. Identificar un desencadenante es importante, ya que su tratamiento puede reducir la gravedad de la LHH y, en algunos casos, evitar tratamientos específicos para la LHH más tóxicos. Sin embargo, la evaluación de los desencadenantes de la LHH no debe retrasar el diagnóstico ni el inicio del tratamiento específico en pacientes con enfermedad aguda.
Los desencadenantes de la LHH se pueden clasificar en general como:
✅ Activación inmunitaria: La activación inmunitaria causada por una infección, una neoplasia maligna (o su tratamiento) o un trastorno reumatológico son desencadenantes comunes, tanto en pacientes con predisposición genética como en casos esporádicos sin una causa genética subyacente identificable.
✅ Inmunodeficiencias: La inmunodeficiencia relacionada con síndromes hereditarios, neoplasias malignas, trastornos reumatológicos o infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) puede desencadenar LHH. Por ejemplo, en un estudio, 3 de 17 pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) desarrollaron HLH asociada a una liberación excesiva de citocinas.
La coexistencia de desregulación inmunitaria con inflamación descontrolada distingue a la LHH de otros síndromes de activación inmunitaria, inmunodeficiencias y estados inflamatorios.
Infecciones
La LHH puede desencadenarse por diversos tipos de infecciones, pero las virales son las más comunes.
✅ Viral: La LHH suele asociarse con infecciones virales, como el virus de Epstein-Barr (VEB), el citomegalovirus (CMV), el parvovirus, el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zóster, el virus del sarampión, el virus del herpes humano tipo 8, el virus de la influenza H1N1, el parechovirus y el VIH, solos o en combinación.
Algunas infecciones virales notables incluyen:
▶️ VEB: La primoinfección por VEB puede desencadenar LHH en personas con un defecto en la citotoxicidad dependiente de perforina y en casos de LHH esporádica. Los niños con enfermedades linfoproliferativas ligadas al cromosoma X (XLP) presentan un riesgo particularmente alto.
▶️ VIH: Se ha reportado el desarrollo de LHH poco después del inicio del tratamiento antirretroviral para la infección por VIH.
▶️ COVID-19 – Se ha reportado que el SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la COVID-19, causa LHH. Los pacientes tratados con agentes antifactor de necrosis tumoral (TNF) (p. ej., para enfermedades reumatológicas) que desarrollan LHH pueden estar infectados con Mycobacterium tuberculosis, CMV, VEB, Histoplasma capsulatum y otras bacterias.
✅ Otras infecciones – Aunque menos común, la LHH también puede presentarse en el contexto de infecciones por bacterias (p. ej., Brucella, bacterias gramnegativas, tuberculosis), parásitos (p. ej., leishmaniasis, malaria) y hongos.
Cánceres
La LHH puede ser desencadenada por varios tipos de cáncer (especialmente linfomas) y algunos tratamientos oncológicos.
✅ Neoplasias malignas: Los linfomas son los desencadenantes malignos más comunes de la LHH, pero también se han asociado numerosos otros tipos de cáncer. Cuando se asocia con una neoplasia maligna, la LHH suele ser más potencialmente mortal de forma inmediata que el propio cáncer.
La LHH se ha asociado con mayor frecuencia a cánceres linfoides (incluidos linfomas de células B, T y NK) y leucemias, pero también a tumores sólidos. Muchos pacientes con LHH asociada a neoplasias malignas también presentan un desencadenante infeccioso agudo.
▶️ En un estudio de registro sueco de 458 casos de LHH asociada a neoplasias malignas, la LHH se asoció con linfoma en el 52 %, leucemias en el 29 %, otras neoplasias hematológicas en el 8 % y tumores sólidos en el 11 %.
▶️ Una revisión de HLH asociada a linfoma en 542 pacientes (edad media de 60,2 años) reportó linfoma no Hodgkin [LNH] de células B en el 45%, LNH de células T en el 45% y linfoma de Hodgkin en el 9%. En un estudio realizado en una sola institución, se reportó HLH en el 18% de los pacientes con leucemia mieloide aguda y en el 4% de los pacientes con leucemia linfocítica aguda.
▶️ En una serie de 162 adultos con LHH, las neoplasias hematológicas (especialmente LNH) fueron el desencadenante más común, observado en el 57%. Un 25% adicional presentó infecciones (causadas por bacterias, virus, parásitos o hongos), mientras que el 4% presentó tanto neoplasia hematológica como una infección. Un análisis posterior de estos pacientes reportó inmunosupresión en el 45% (p. ej., infección por VIH o medicación inmunosupresora). Una revisión de 22 pacientes con neoplasias hematológicas y LHH reportó virus BK en el 54%, VHH-6 en el 33%, VEB en el 28%, CMV en el 24%, adenovirus en el 17% y parvovirus tipo B en el 17%.
En casos raros, la LHH puede diagnosticarse antes de que se identifique una neoplasia maligna, lo que resalta la importancia de descartar cualquier cáncer subyacente en nuevas presentaciones de LHH. El pronóstico general es bastante malo para cualquier LHH asociada a una neoplasia maligna, independientemente de la edad del paciente en el momento de la presentación, como se analiza por separado.
✅ Tratamientos contra el cáncer: Ciertos tratamientos contra el cáncer también pueden desencadenar LHH.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), como pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, pueden desencadenar LHH, pero su incidencia no está bien definida. En el ámbito clínico, es importante reconocer los síntomas de LHH (p. ej., fiebre, citopenias, disfunción hepática), especialmente en pacientes con cáncer que reciben tratamiento con ICI.
Las inmunoterapias, como la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), blinatumomab y brentuximab vedotina, pueden causar el síndrome de liberación de citocinas (SLC), que se manifiesta con hiperactividad inmunitaria similar a la de la LHH.
Trastornos reumatológicos
La HLH puede desencadenarse por diversos trastornos reumatológicos.
El término síndrome de activación macrofágica (SAM) se utiliza a menudo cuando se desarrolla un síndrome hemofagocítico en niños con afecciones reumatológicas; consideramos que el SAM es LHH en el contexto de un trastorno reumatológico, y no un síndrome independiente.
La LHH puede surgir en la presentación inicial del trastorno reumatológico, durante el tratamiento o en asociación con una infección concurrente. Algunos pacientes con SAM presentan heterocigosidad para variantes genéticas asociadas a la LHH (p. ej., PRF1, UNC13D), mientras que otros presentan trastornos asociados con inflamasomas desregulados.
La asociación reumatológica más común se da en niños con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs; anteriormente llamada enfermedad de Still). Cuando el SAM es una manifestación inicial de AIJs, artritis reumatoide sistémica juvenil o del adulto, o lupus eritematoso sistémico, el diagnóstico de ambas afecciones puede ser complejo. La enfermedad de Kawasaki, una vasculitis común en la infancia, puede desencadenar LHH y, en un principio, puede diagnosticarse erróneamente. Otras enfermedades autoinmunes asociadas con LHH incluyen dermatomiositis, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Sjögren, espondilitis anquilosante, vasculitis y sarcoidosis.
La producción excesiva de citocinas proinflamatorias causa inflamación crónica en afecciones como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Algunos trastornos reumatológicos presentan inflamasomas desregulados, cruciales para la respuesta inmunitaria innata; las variantes genéticas en genes relacionados con el inflamasoma (p. ej., NLRP3, AIM2) pueden aumentar la susceptibilidad tanto a la inflamación sistémica como a los trastornos reumatológicos. La intensificación de la respuesta inflamatoria, junto con el aumento de IL-1β e IL-18, puede perpetuar el ciclo inflamatorio al causar daño tisular. Si no se ha diagnosticado previamente, se debe evaluar a los pacientes con niveles significativamente elevados de IL-18 (p. ej., >50 000 pg/ml) para detectar posibles afecciones reumatológicas subyacentes.
Inmunodeficiencias
Las inmunodeficiencias hereditarias y adquiridas pueden desencadenar LHH.
Algunos trastornos de inmunodeficiencia hereditaria se asocian con variantes genéticas patógenas que también se asocian con LHH.
Las inmunodeficiencias adquiridas también se han asociado con LHH. Algunos ejemplos incluyen la infección por VIH, el trasplante de células hematopoyéticas y el trasplante de riñón o hígado. Algunos casos de LHH asociados a una inmunodeficiencia se desencadenan por una infección concurrente o un síndrome linfoproliferativo.
EVALUACIÓN
La evaluación clínica y de laboratorio se utiliza para identificar el síndrome LHH y confirmar la causa subyacente.
Clínica y de laboratorio
La mayoría de los pacientes con LHH presentan una enfermedad aguda con afectación multiorgánica, citopenias, anomalías de la función hepática y síntomas neurológicos.
Es posible que los pacientes ya hayan experimentado una hospitalización prolongada o un deterioro clínico sin un diagnóstico claro antes de la sospecha de LHH. Se debe priorizar la evaluación rápida de la afectación orgánica (p. ej., insuficiencia de médula ósea, anomalías hepáticas, afectación neurológica, activación inmunitaria), con el objetivo de iniciar el tratamiento lo antes posible una vez establecido el diagnóstico (o una alta probabilidad) de LHH. El enfoque diagnóstico es similar en lactantes, niños y adultos.
✅ Historial clínico: A los pacientes con sospecha de LHH (o a sus familiares) se les debe preguntar sobre la consanguinidad parental, trastornos familiares, antecedentes infecciosos, fiebre recurrente y defectos inmunológicos preexistentes (p. ej., infección por VIH, trastornos reumatológicos, medicamentos inmunosupresores).
✅ Examen clínico: La exploración física debe centrarse en la identificación de erupciones cutáneas, sangrado, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, anomalías neurológicas y otras disfunciones orgánicas (p. ej., cardíacas, pulmonares).
✅ Análisis de laboratorio: Muchas pruebas ya se habrán realizado (p. ej., durante la evaluación de una enfermedad febril inexplicable que afecta a múltiples órganos). Otras (p. ej., ferritina, triglicéridos, estudios inmunológicos de cribado) deben realizarse de inmediato. Sugerimos lo siguiente para todos los pacientes:
▶️Hematología
↘️ Hemograma completo con fórmula leucocitaria
↘️ Estudios de coagulación, incluyendo tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTPa), fibrinógeno y dímero D
▶️ Química sérica
↘️ Pruebas de función hepática, incluyendo transaminasas, GGT (gamma-glutamil transferasa), bilirrubina total, albúmina y lactato deshidrogenasa (LDH).
↘️ Triglicéridos (en ayunas).
↘️ Ferritina.
↘️ Receptor soluble de IL-2 alfa (sCD25 o sIL-2R), IL-18, CD163 y CXCL9.
▶️Infecciones
↘️ Cultivos de sangre, médula ósea, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR) y otros líquidos corporales potencialmente infectados.
↘️ Títulos virales y prueba cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), adenovirus y otros virus sospechosos. Es fundamental controlar los niveles de cualquier virus identificado durante el tratamiento con la terapia antiviral adecuada.
✅ Otras evaluaciones: Se evalúa al paciente para detectar posibles lesiones orgánicas. Las pruebas pueden incluir:
▶️ Corazón y pulmones: Electrocardiograma y ecocardiograma
▶️ Imagenología
↘️ Radiografía de tórax.
↘️ Tomografía computarizada (TC) de cuello, tórax, abdomen y pelvis, o tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar la presencia de neoplasia maligna oculta.
↘️ Ecografía abdominal, si la exploración física para detectar esplenomegalia no es concluyente.
Evaluación de médula ósea
A todos los pacientes con sospecha de LHH se les debe realizar un aspirado y una biopsia de médula ósea para evaluar la causa de las citopenias o detectar hemofagocitosis. Las muestras de médula ósea deben evaluarse para detectar posibles neoplasias malignas e infecciones (incluidos los cultivos).
La celularidad de la médula ósea puede ser alta, baja o normal en la LHH.
La infiltración de la médula ósea por macrófagos activados es compatible con la LHH. Los macrófagos en la LHH no presentan la atipia celular asociada a los histiocitos malignos y son claramente diferentes de las células de Langerhans con tinción CD1a de la histiocitosis de células de Langerhans (anteriormente denominada histiocitosis-X). Resulta útil teñir la médula ósea para el receptor depurador de hemoglobina-haptoglobina CD163 para resaltar los macrófagos si hay evidencia de hemofagocitosis.
La hemofagocitosis en el examen de médula ósea se reporta en el 25 al 100 % de los casos de LHH. Sin embargo, la hemofagocitosis no es patognomónica de la LHH. Una revisión de 78 aspirados de médula ósea que mostraron hemofagocitosis incluyó 40 asociados con un diagnóstico de LHH y 38 sin dicho diagnóstico; sin embargo, la fagocitosis de células nucleadas o de múltiples células nucleadas se correlacionó fuertemente con el diagnóstico de LHH. Algunos pacientes pueden presentar hemofagocitosis solo en etapas más avanzadas de la enfermedad, incluso durante la mejoría clínica.
Neurológico
A todos los pacientes con sospecha de LHH se les debe realizar una punción lumbar (PL). Se realizan estudios de imagen en pacientes con anomalías neurológicas inexplicables.
✅ PL: La PL con análisis del LCR se realiza en todos los pacientes con LHH.
El análisis del LCR debe incluir recuentos celulares, bioquímica, neopterina (un biomarcador producido por células inmunitarias), cultivos microbiológicos y pruebas de detección de virus, según lo indiquen los hallazgos clínicos y la epidemiología.
El LCR presenta alteraciones en la mitad de los pacientes con LHH, con elevación de proteínas, pleocitosis celular y, ocasionalmente, hemofagocitosis.
✅ Imagen cerebral: Se debe realizar una resonancia magnética cerebral, con y sin contraste, si se presentan hallazgos neurológicos inexplicables. La resonancia magnética cerebral puede mostrar infiltraciones parameníngeas, derrames subdurales, necrosis y otras anomalías.
Pruebas especializadas
✅ Perfil inmunológico: Los estudios inmunológicos y de citocinas son apropiados para pacientes con sospecha de LHH según los resultados de la evaluación inicial. Normalmente realizamos las siguientes pruebas inmunológicas:
▶️ Receptor soluble de IL-2 alfa (sCD25 o sIL-2R)
▶️ Citometría de flujo para:
↘️ Subpoblaciones linfocitarias
↘️ Función/desgranulación de células asesinas naturales (NK) mediante la expresión superficial de CD107alfa (también llamada LAMP-1 [proteína de membrana asociada a lisosomas 1])
↘️ Perforina y granzima B
↘️ Expresión superficial celular de SAP y XIAP (en varones)
▶️ Receptor soluble de hemoglobina-haptoglobina (sCD163)
▶️ Inmunoensayo para CXCL9 e IL-18 séricas
▶️ Niveles séricos de IL-18
▶️ Inmunoglobulinas cuantitativas (p. ej., IgG, IgA, IgM)
No todos los laboratorios pueden proporcionar todos los estudios mencionados.
Los niveles de sIL-2R suelen estar disponibles en uno o dos días, mientras que las demás pruebas pueden tardar más. Sin embargo, no se debe retrasar el tratamiento mientras se esperan los resultados de estas pruebas inmunológicas. Los niveles de sIL-2R se correlacionan estrechamente con la actividad de la enfermedad. La proporción de sIL-2R con respecto a la ferritina sérica puede ser útil en pacientes con linfoma. Una revisión de pacientes con LHHasociada a linfoma frente a casos no asociados a linfoma reveló que los primeros tenían una proporción de sIL-2R con respecto a la ferritina mucho mayor que los segundos (proporción de 8,56 frente a 0,66).
Un nivel elevado de sIL-2R, CXCL-9 e IL-18; una función reducida de NK o expresión de CD107α en la superficie celular; un nivel elevado de sCD163 (especialmente en el síndrome de activación macrofágica [SAM]); y una disminución de perforina, SAP o XIAP también son consistentes con el diagnóstico de LHH, pero ninguno es completamente específico. Los niveles de inmunoglobulina son variables [5], mientras que los subgrupos de linfocitos de sangre periférica generalmente muestran un número normal de linfocitos T y una proporción normal de células auxiliares/supresoras, y pueden presentar una disminución del número de linfocitos B o células NK. Se podría pensar que la granzima B elevada forma parte de la firma inmunitaria de la activación linfocitaria.
El ensayo de citotoxicidad de células NK no está ampliamente disponible, requiere mucha mano de obra y tiene una utilidad limitada en casos de baja concentración de células NK circulantes. La citometría de flujo para la perforina reducida o ausente de células NK y CD107α es más sensible y tiene una especificidad equivalente en el cribado de pacientes con LHH, y podría ser un sustituto aceptable.
✅ Pruebas genéticas: Las pruebas genéticas (es decir, la identificación de una mutación en el gen LHH) están indicadas en todos los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de LHH y en aquellos con una alta probabilidad de LHH según la evaluación inicial.
La prueba de una variante/mutación genética patológica asociada a LHH está indicada en todos los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de LHH y en aquellos con una alta probabilidad de LHH según la evaluación inicial.
Las pruebas genéticas selectivas pueden utilizarse para confirmar el trastorno genético en pacientes cuyos familiares presentan un síndrome familiar conocido.
Para pacientes sin un síndrome familiar identificado, preferimos las pruebas genéticas con un panel de secuenciación de nueva generación de genes asociados a LHHo con la secuenciación del exoma completo; en algunos casos, puede ser necesario solicitar secuenciación intrónica para detectar variantes raras. Estos enfoques ofrecen la eficiencia de las pruebas, la posibilidad de identificar mutaciones bialélicas o hipomórficas y/o la posibilidad de identificar nuevos defectos genéticos asociados a LHH. Además, si se considera un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH), el paciente y cualquier donante emparentado potencialmente compatible deben someterse a una secuenciación completa del exoma para evitar el riesgo de un trasplante con un defecto genético similar.
Una alternativa aceptable para evaluar a pacientes sin un síndrome familiar conocido son las pruebas selectivas basadas en el inmunofenotipo. Por ejemplo:
▶️ Si los niveles de perforina celular son bajos, se realiza un análisis de mutación PRF.
▶️ Si la movilización de CD107α es baja, se realiza un análisis de mutación UNC13D, STX11, STXBP2 y RAB27A.
▶️ Si la expresión de SAP es baja, se realiza un análisis de mutación SH2D1A.
▶️ Si la expresión de XIAP es baja, se realiza un análisis de mutación BIRC4.
✅ Tipificación de HLA: La tipificación de HLA (antígeno leucocitario humano) está indicada durante la evaluación inicial para la identificación de un donante para un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (THC). Realizar esta prueba en el momento de la presentación inicial evita retrasos en la identificación de donantes en caso de ser necesarios.
DIAGNÓSTICO
Se debe sospechar LHH en lactantes, niños o adultos con citopenias inexplicables, hepatitis o hallazgos inflamatorios del sistema nervioso central que presenten fiebre inexplicable, hepatoesplenomegalia, episodios previos similares a LHH, antecedentes familiares de LHH o un trastorno genético conocido asociado con LHH.
El diagnóstico de LHH se basa en una presentación clínica compatible con marcadores inflamatorios elevados (p. ej., ferritina, sCD25 o CXCL9). La LHH se puede diagnosticar mediante cualquiera de los siguientes métodos:
✅ LHH-2024
✅ LHH-2004
✅ LHH familiar
Se requiere un alto grado de sospecha para diagnosticar la LHH. La historia natural del síndrome de LHH sin tratamiento es casi siempre mortal, y el diagnóstico es difícil debido a la complejidad clínica, la rareza y la diversidad de causas. El reconocimiento y el diagnóstico tempranos de la causa subyacente de la LHH son fundamentales para permitir un tratamiento urgente y adecuado. En pacientes críticos con alta sospecha de LHH, realizamos un diagnóstico presuntivo de LHH e iniciamos el tratamiento urgentemente, siempre que se cumplan todos los criterios diagnósticos.
Criterios LHH-2024
El diagnóstico se basa en el cumplimiento de ≥5 de los siguientes criterios:
✅ Fiebre: ≥38,5 °C
✅ Esplenomegalia: ≥2 cm por debajo del reborde costal
✅ Citopenias: ≥2 de los siguientes criterios:
▶️ Hemoglobina <90 g/L (<100 g/L en neonatos)
▶️ Plaquetas <100 x 109/L
▶️ Neutrófilos <109/L
✅ Hipofibrinogenemia o hipertrigliceridemia: ≥1 de los siguientes criterios:
▶️ Fibrinógeno ≤1,5 g/L
▶️ Triglicéridos ≥3,0 mmol/L
✅ Hiperferritinemia: ≥500 μg/L
✅ Hemofagocitosis: en el hueso Médula ósea u otros tejidos
✅ CD25 soluble elevado (también llamado receptor alfa de interleucina 2 soluble) – ≥2400 unidades/mL
Otras características que no se incluyen como criterios en la escala LHH-2024, pero que pueden ser útiles para reconocer la LHH y distinguirla de otras afecciones, incluyen:
✅ Actividad reducida o ausente de células asesinas naturales (NK) mediante ensayos genéticos y de citotoxicidad linfocitaria
✅ Hepatomegalia
✅ Aminotransferasas elevadas
✅ Bilirrubina elevada
✅ Lactato deshidrogenasa (LDH) elevada
✅ Dímeros D elevados
✅ Células o proteínas elevadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
✅ Inmunosupresión subyacente conocida
Algunos de los hallazgos descritos anteriormente se utilizan en la puntuación H, un sistema de puntuación ponderado basado en nueve variables clínicas y de laboratorio, como se describe a continuación.
Criterios LHH-2004
Los criterios LHH-2004 son una versión anterior de los criterios LHH-2024 descritos anteriormente.
Los criterios LHH-2004 difieren de los criterios LHH-2024 en que la actividad baja o ausente de células NK se incluyó como criterio; el diagnóstico se basó en el cumplimiento de ≥5 de los criterios.
LHH familiar
Su presentación variable puede ser difícil de diagnosticar utilizando los criterios LHH-2024 o LHH-2004.
Se puede utilizar un enfoque alternativo para diagnosticar la LHH familiar (LHFF).
La LHHF presenta características distintivas en muchos niños, pero también puede presentarse en adolescentes y adultos. No todos los pacientes con LHHF cumplen los criterios diagnósticos de LHF-2024 o LHH-2004 y, en algunos casos, se debe iniciar un tratamiento dirigido a la LHH basándose en una fuerte sospecha clínica antes de que se produzca un daño irreversible en el cerebro u otros órganos.
El diagnóstico de la LHHF requiere la identificación de una variante o mutación genética patógena. La LHHF puede estar causada por variantes genéticas autosómicas recesivas en PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2, cualquiera de las cuales puede afectar la citotoxicidad linfocitaria.
Dado que el tiempo de respuesta de las pruebas genéticas puede retrasar el diagnóstico y provocar daño orgánico irreversible, se puede realizar un diagnóstico presuntivo de LHHF mediante citometría de flujo o ensayos de citotoxicidad linfocitaria, que suelen ser más rápidos.
✅ La citometría de flujo para cuantificar la expresión intracelular de perforina en células citotóxicas puede sugerir variantes del gen PRF1.
✅ La fluorescencia reducida o ausente de CD107a en la membrana celular, que indica una exocitosis disminuida o defectuosa de perforina, puede sugerir variantes genéticas en UNC13D, STXBP2, STX11 y RAB27A.
✅ En varones, la citometría de flujo puede identificar anomalías de XLP1 y XLP2.
Los hermanos no afectados de pacientes con LHHF pueden evaluarse mediante pruebas genéticas o estudios de citotoxicidad linfocitaria.
Modelos predictivos
Se han incorporado diversas características clínicas y de laboratorio en los modelos para estimar la probabilidad de LHH.
✅ Puntuación H: Algunos médicos utilizan la «puntuación H» para estimar la probabilidad de LHH.
Este modelo incorpora puntos para inmunosupresión, fiebre, organomegalia, niveles de triglicéridos, ferritina, alanina aminotransferasa y fibrinógeno, grado de citopenias y presencia de hemofagocitosis en el aspirado de médula ósea. Una puntuación H ≥250 confiere una probabilidad del 99 % de LHH, mientras que una puntuación ≤90 se asocia con una probabilidad <1 % de LHH.
✅ Índice OHI: Se ha descrito que el índice OHI (índice inflamatorio optimizado de LHH) es más sensible y específico que la puntuación H. Un sCD25 >3900 unidades/microL y una ferritina >1000 ng/microL identificaron a los pacientes con mayor mortalidad y definieron la LHH asociada a malignidad hematológica con una predicción diagnóstica de una sensibilidad del 94 por ciento y una especificidad del 72 por ciento.
