La circulación coronaria es especial porque el corazón es el responsable de generar la presión arterial necesaria para perfundir la circulación sistémica al mismo tiempo que la fase sistólica del ciclo cardíaco impide su propia perfusión. Como existe una estrecha conexión entre la contracción del miocardio y el flujo coronario y el aporte de oxígeno, el equilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno es un elemento crítico para la función normal latido a latido del corazón. Cuando una enfermedad que afecta al flujo sanguíneo coronario altera bruscamente esta relación, el desequilibrio resultante puede desencadenar de inmediato un círculo vicioso, en el que la disfunción contráctil inducida por la isquemia provoca hipotensión que, a su vez, aumenta la isquemia miocárdica. Por tanto, el conocimiento de la regulación del flujo sanguíneo coronario, de los factores que determinan el consumo de oxígeno en el miocardio y la relación entre isquemia y contracción es esencial para comprender la base fisiopatológica y el tratamiento de muchas enfermedades cardiovasculares.
CONTROL DEL FLUJO SANGUÍNEO CORONARIO
Las variaciones del flujo sanguíneo coronario sistólico y diastólico son importantes a lo largo del ciclo cardíaco con un desfase entre el flujo de entrada en las arterias coronarias y el de salida por las venas (fig. 1). La contracción sistólica aumenta la presión en el tejido, redistribuye la perfusión desde la capa subendocárdica a la subepicárdica del corazón e impide que el flujo arterial coronario alcance un nadir. Al mismo tiempo, la compresión sistólica reduce el diámetro de los vasos de la microcirculación intramiocárdica (arteriolas, capilares y vénulas) e incrementa el flujo venoso coronario, que alcanza su máximo durante la sístole. En la diástole, el flujo arterial coronario aumenta con un gradiente transmural que favorece la perfusión de los vasos subendocárdicos al mismo tiempo que el flujo coronario venoso cae.
Factores determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio
Al contrario que en la mayoría de los demás lechos vasculares, la extracción de oxígeno por el miocardio llega casi al máximo durante el reposo, con un promedio del 70-80% del contenido de oxígeno de la sangre arterial. La capacidad para aumentar la extracción de oxígeno como medio para incrementar su aporte se limita a las circunstancias asociadas a la activación simpática y a la isquemia subendocárdica aguda. Sin embargo, la tensión de oxígeno venosa coronaria (Pvo2) solo puede disminuir desde 25 hasta alrededor de 15 mmHg. Debido a la elevada extracción de oxígeno en reposo, el aumento del consumo de oxígeno miocárdico se cubre sobre todo por los aumentos proporcionales del flujo coronario y del aporte de oxígeno (fig. 2). Además del flujo coronario, el aporte de oxígeno depende directamente del contenido de oxígeno en la sangre arterial (Cao2), que es igual al producto de la concentración de hemoglobina por la saturación arterial de oxígeno más una pequeña cantidad de oxígeno disuelto en el plasma que es directamente proporcional a la tensión de oxígeno arterial (Pao2). Por tanto, para un flujo dado, la anemia da lugar a reducciones proporcionales del aporte de oxígeno, mientras que la hipoxia, debido a la curva de disociación no lineal del oxígeno, determina reducciones relativamente pequeñas del contenido de oxígeno hasta que la Pao2 cae a la parte inclinada de la curva de disociación del oxígeno (por debajo de 50 mmHg).
Los principales determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio son la frecuencia cardíaca, la presión sistólica (o la tensión de la pared miocárdica) y la contractilidad del ventrículo izquierdo (VI). Un aumento al doble de cualquiera de estos factores individuales del consumo de oxígeno requiere un aumento del flujo coronario de alrededor del 50%. Desde el punto de vista experimental, el área volumen presión sistólica es proporcional al trabajo del miocardio y muestra una relación lineal con el consumo de oxígeno por el miocardio. Los requerimientos basales de oxígeno del miocardio, necesarios para mantener la función crítica de las membranas, son bajos (alrededor del 15% del consumo de oxígeno en reposo) y el coste de la activación eléctrica es insignificante cuando la contracción mecánica cesa durante la interrupción diastólica (como sucede en la cardioplejía) y disminuye durante la isquemia.
Autorregulación coronaria
El flujo sanguíneo regional coronario permanece constante cuando la presión de la arteria coronaria se reduce por debajo de la presión aórtica en un amplio intervalo siempre que los factores determinantes del consumo de oxígeno por el miocardio se mantengan constantes. Este fenómeno se conoce como autorregulación (fig. 3). Cuando la presión cae al límite inferior de la autorregulación, las arterias coronarias de resistencia alcanzan su dilatación máxima en respuesta a los estímulos intrínsecos y el flujo pasa a depender de la presión, lo que se traduce en la aparición de isquemia subendocárdica. En condiciones hemodinámicas normales, el flujo sanguíneo coronario en reposo es de 0,7 a 1 ml/min/g y puede aumentar cuatro o cinco veces durante la vasodilatación. La capacidad para aumentar el flujo por encima de los valores de reposo en respuesta a una vasodilatación farmacológica se denomina reserva de flujo coronario.
El flujo en el corazón con vasodilatación máxima depende de la presión en la arteria coronaria. La perfusión máxima y la reserva de flujo coronario se reducen cuando disminuye el tiempo diastólico disponible para la perfusión subendocárdica (taquicardia) o cuando aumentan los factores de compresión de la perfusión diastólica (precarga). Además, todo lo que incremente el flujo en reposo, incluido el aumento de los factores hemodinámicos de consumo de oxígeno (presión sistólica, frecuencia cardíaca y contractilidad) y las reducciones del aporte de oxígeno arterial (anemia e hipoxia), reduce la reserva coronaria. Es decir, incluso en presencia de unas arterias coronarias normales, pueden producirse situaciones que desencadenen una isquemia subendocárdica. Aunque los primeros estudios indicaron que el límite inferior de la autorregulación era de 70 mmHg, posteriormente se demostró que el flujo coronario mantiene su capacidad de autorregulación hasta presiones coronarias medias de tan solo 40 mmHg (presiones diastólicas de 30 mmHg) en perros conscientes en estado basal (fig. 4). Estos valores de la presión coronaria son similares a los registrados con micromanómetros con electrodos de presión en las regiones distales a las oclusiones coronarias crónicas en pacientes sin síntomas de isquemia. El límite inferior de autorregulación de la presión aumenta durante la taquicardia debido al incremento de las necesidades de flujo, y lo mismo sucede cuando se reduce el tiempo disponible para la perfusión.
La figura 4 ilustra las importantes variaciones transmurales del límite inferior de autorregulación de la presión, que se traduce en una mayor vulnerabilidad de la región subendocárdica a la isquemia. El flujo subendocárdico se produce sobre todo durante la diástole y comienza a disminuir cuando la presión coronaria media desciende por debajo de 40 mmHg. Por el contrario, el flujo subepicárdico se mantiene durante todo el ciclo cardíaco hasta que la presión coronaria cae por debajo de 25 mmHg. Esta diferencia se debe sobre todo al mayor consumo de oxígeno en el subendocardio, que requiere cantidades más elevadas de flujo en reposo, y a los efectos más pronunciados de la contracción sistólica sobre la reserva de vasodilatación del subendocardio. La diferencia transmural del límite inferior de la autorregulación facilita la vulnerabilidad del subendocardio a la isquemia, en presencia de una estenosis coronaria. Aunque en la circulación coronaria normal no es posible aumentar farmacológicamente la reserva de flujo durante la isquemia, en determinadas circunstancias, como, por ejemplo, con el ejercicio, se puede reducir el flujo coronario por debajo del límite de inferior de autorregulación, aunque farmacológicamente exista la posibilidad de aumentar la reserva de flujo coronario.
Factores determinantes de la resistencia vascular coronaria
La resistencia al flujo sanguíneo coronario puede dividirse en tres componentes principales (fig. 5). En circunstancias normales, la caída de la presión en las arterias epicárdicas no es mensurable, lo que indica que la resistencia de los vasos de conducción (R1) es insignificante. Cuando se produce un estrechamiento arterial epicárdico significativo desde el punto de vista hemodinámico (reducción del diámetro > 50%), la resistencia arterial fija de los vasos de conducción comienza a contribuir, de manera creciente, a la resistencia coronaria total y, cuando la estenosis es grave (> 90%) puede reducir el flujo en reposo.
El segundo componente de la resistencia coronaria (R2) es dinámico y procede sobre todo de las arterias y arteriolas de resistencia de la microcirculación. Se encuentra distribuido por todo el miocardio a través de los vasos de resistencia de la microcirculación con una amplia gama de tamaños (20-400 µm de diámetro) y se modifica en respuesta a las fuerzas físicas (presión intraluminal y tensión de cizallamiento) y a las necesidades metabólicas del tejido. La contribución a la resistencia de las vénulas y capilares es habitualmente escasa y permanece bastante constante durante las variaciones del tono vasomotor. Incluso en un corazón con vasodilatación máxima, la resistencia capilar no representa más del 20% de la resistencia microvascular. Por tanto, una duplicación de la densidad capilar incrementaría la perfusión máxima del miocardio solo alrededor de un 10%. La mínima resistencia vascular coronaria de la microcirculación depende sobre todo del tamaño y la densidad de los vasos arteriales de resistencia y permite que el corazón normal disponga de una sustancial reserva de flujo coronario.
Resistencia extravascular compresiva. El tercer componente, o resistencia extravascular compresiva (R3), varía a lo largo del ciclo cardíaco y depende de la contracción del corazón y del desarrollo de la presión sistólica en el VI. En la insuficiencia cardíaca, los efectos compresivos de una presión diastólica ventricular elevada también impiden la perfusión a través de la compresión pasiva de los vasos de la microcirculación debido a la elevada presión hística extravascular durante la diástole. El aumento de la precarga produce una elevación eficaz de la presión retrógrada normal del flujo coronario por encima de los valores de la presión venosa coronaria. Los efectos de la compresión son más importantes en el subendocardio.
Durante la sístole, la contracción cardíaca eleva la presión hística extravascular hasta valores semejantes a los de la presión del VI en el subendocardio, mientras que cae hasta valores cercanos a los de la presión pleural en el subepicardio. Este aumento de la presión retrógrada eficaz durante la sístole produce una reducción variable en el tiempo de la presión rectora del flujo coronario que impide la perfusión del subendocardio. Aunque este modelo puede explicar las variaciones en el flujo coronario sistólico, no puede justificar el aumento de flujo venoso coronario durante la sístole. Para explicar tanto la alteración del flujo arterial de entrada como la aceleración del flujo venoso de salida, algunos investigadores propusieron el concepto de bomba intramiocárdica. En este modelo, los vasos de la microcirculación quedan comprimidos durante la sístole y la deformación que se produce conduce a una descarga capacitiva de sangre que acelera el flujo desde la microcirculación hacia el sistema venoso coronario (fig. 6). Al mismo tiempo, la descarga capacitiva anterógrada dificulta el flujo de entrada sistólico en las arterias coronarias. Aunque esto explica las variaciones del flujo de entrada en las arterias y el de salida en las venas coronarias en las distintas fases, así como su distribución transmural en la sístole, la capacitancia vascular no puede explicar los efectos compresivos relacionados con la presión hística elevada durante la sístole. Por consiguiente, la capacitancia intramiocárdica, los cambios compresivos en la contrapresión coronaria eficaz, los aumentos en la resistencia coronaria sistólica y una presión impulsora que fluctúa con el tiempo son todos factores que contribuyen a los determinantes compresivos del flujo coronario sistólico fásico.
Variaciones transmurales de la resistencia coronaria mínima (R2) y la presión rectora diastólica. La vulnerabilidad subendocárdica a los determinantes compresivos de la resistencia vascular se compensa parcialmente por una resistencia mínima reducida derivada de una densidad arteriolar y capilar aumentada. Debido a este gradiente vascular, el flujo subendocárdico durante la vasodilatación farmacológica máxima del corazón que no late es mayor que la perfusión subepicárdica. La resistencia vascular coronaria en el corazón vasodilatado al máximo también depende de la presión, lo que refleja la distensión pasiva de los vasos de resistencia arteriales. De este modo, el valor vasodilatado instantáneo de la resistencia coronaria obtenida a una presión de distensión coronaria normal será menor que la de una presión reducida.
Se continúan discutiendo los determinantes precisos de la presión rectora eficaz para la perfusión diastólica. La mayoría de los estudios experimentales han demostrado que la presión retrógrada efectiva al flujo en el corazón es mayor que la presión auricular derecha. Esto se ha denominado presión de flujo cero (Pf=0) y su valor mínimo es de unos 10 mmHg en el corazón vasodilatado al máximo. Esto aumenta a valores cercanos a la presión de llenado diastólica en el VI cuando la precarga se eleva por encima de los 20 mmHg. La precarga elevada reduce la presión rectora coronaria y disminuye la perfusión subendocárdica. Es particularmente importante para determinar el flujo cuando la presión coronaria se reduce debido a una estenosis, así como en el corazón en insuficiencia.
Modulación del tono coronario dependiente del endotelio
La contribución de las arterias de conducción epicárdicas a la resistencia vascular coronaria no es significativa, a pesar de que el diámetro rterial depende de una amplia variedad de factores paracrinos que pueden ser liberados por las plaquetas, de agonistas neurohormonales circulantes, del tono neural y del control local a través de la tensión de cizallamiento vascular. Los factores relacionados con mayor frecuencia con las enfermedades cardiovasculares se resumen en la figura 7. El efecto neto de muchos de estos agonistas depende esencialmente de la existencia de un endotelio funcional. Furchgott y Zawadzki demostraron por primera vez que la acetilcolina dilata en circunstancias normales las arterias a través de un factor de relajación dependiente del endotelio que más tarde se identificó como óxido nítrico (NO). El óxido nítrico se une a la guanililo ciclasa y aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que a su vez relaja el músculo liso vascular. Cuando se elimina el endotelio, la dilatación que produce la acetilcolina se transforma en vasoconstricción, un reflejo del efecto de la contracción muscarínica del músculo liso vascular. Estudios posteriores demostraron que en las arterias coronarias de resistencia el endotelio también participa en el control del diámetro y que la respuesta a las fuerzas físicas del tipo de la tensión de cizallamiento, así como a los mediadores paracrinos, varían con el tamaño de estos vasos de resistencia. Las principales vías bioquímicas dependientes del endotelio que intervienen en la regulación del diámetro de las arterias coronarias epicárdicas de resistencia se describen a continuación.
Óxido nítrico (factor de relajación derivado del endotelio)
El óxido nítrico se produce en las células endoteliales mediante la conversión de la l-arginina en citrulina a través de la óxido nítrico sintetasa (NOS) de tipo III. El NO endotelial difunde desde la luz hacia el músculo liso vascular, donde se une a la guanilato ciclasa, aumentando la producción de GMPc y provocando la relajación vascular a través de la reducción del calcio intracelular. Los cambios pulsátiles y cíclicos de la tensión de cizallamiento coronaria potencian la vasodilatación dependiente del NO. Los aumentos episódicos del flujo coronario, como los que se producen durante un ejercicio de entrenamiento, conducen a un incremento crónico de la producción de NOS y a una potenciación de la relajación dependiente de otros vasodilatadores relacionados con el endotelio. Muchas enfermedades disminuyen la vasodilatación mediada por el NO, y lo mismo sucede en los pacientes con uno o varios factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC). Esta reducción se produce a través de la inactivación del NO por el anión superóxido generado en respuesta al estrés oxidativo. Esta activación es la clave de la alteración de la vasodilatación mediada por el NO que se observa en la ateroesclerosis, la hipertensión y la diabetes.
Factor de hiperpolarización dependiente del endotelio
La hiperpolarización dependiente del endotelio es otro mecanismo adicional para determinados agonistas (p. ej., bradicinina) y para la vasodilatación inducida por la tensión de cizallamiento. El factor de hiperpolarización dependiente del endotelio (EDHF) se produce en el endotelio e hiperpolariza al músculo liso vascular, dilatando las arterias gracias a la abertura de los canales del potasio activados por el calcio (KCa). No se conoce bien cuál es la molécula bioquímica exacta del EDHF, pero los candidatos más probables son el peróxido de hidrógeno derivado del endotelio y el ácido epoxieicosatrienoico, un metabolito del ácido araquidónico que se genera en la vía del citocromo P-450 epooxigenasa.
Prostaciclina
El metabolismo del ácido araquidónico a través de la ciclooxigenasa (COX) puede producir también prostaciclina que, cuando se administra por vía exógena, produce vasodilatación coronaria. Aunque hay algunas pruebas que indican que la prostaciclina contribuye a la vasodilatación coronaria tónica, los inhibidores de la COX no consiguen modificar el flujo durante la isquemia distal a una estenosis aguda ni limitar el consumo de oxígeno en respuesta a un aumento del metabolismo. Esto hace pensar que otras vías vasodilatadoras compensadoras lo superan. Al contrario que en los vasos de resistencia coronaria, las prostaglandinas vasodilatadoras son determinantes muy importantes de la resistencia de los vasos coronarios colaterales, y la inhibición de la COX reduce la perfusión colateral en los perros.
Endotelina
Las endotelinas –ET-1, ET-2 y ET-3– son péptidos dependientes del endotelio que actúan como factores de constricción. La ET-1 es un potente constrictor derivado de la división enzimática de una molécula precursora de mayor tamaño (pre-pro-endotelina) sobre la que actúa la enzima conversora de la endotelina. Al contrario que la relajación y recuperación rápidas del músculo liso vascular características de los vasodilatadores derivados del endotelio (NO, EDHF y prostaciclina), la constricción producida por las ET es duradera. Los cambios en las concentraciones de las ET se deben sobre todo al control de la transcripción y producen modificaciones a largo plazo en el tono vasomotor coronario. Las ET actúan a través de su unión a receptores ETA y ETB. La constricción mediata por ETA se debe a la activación de la proteína cinasa C sobre el músculo liso vascular, mientras que la mediada por ETB es menos importante y está contrarrestada por una importante producción de NO dependiente del endotelio y mediada por ET-B y la consiguiente vasodilatación. Las ET solo intervienen de forma marginal en la regulación de flujo sanguíneo coronario del corazón normal, pero pueden modular el tono vascular cuando sus concentraciones intersticiales y circulantes aumentan en situaciones fisiopatológicas como la insuficiencia cardíaca.
Control nervioso de las arterias coronarias de conducción y resistencia. Las arterias coronarias de conducción y algunos segmentos de las de resistencia están inervadas por nervios simpáticos y por el vago. La estimulación nerviosa regula el tono a través de mecanismos que alteran el músculo liso vascular y de la estimulación de la liberación de NO a partir del endotelio. Sin embargo, en presencia de factores de riesgo que alteren la vasodilatación dependiente del endotelio, los efectos pueden ser diametralmente opuestos.
Inervación colinérgica. La acetilcolina dilata las arterias de resistencia con el consiguiente aumento del flujo coronario. En las arterias de conducción, la acetilcolina produce normalmente una leve vasodilatación coronaria, que es el resultado neto de la constricción muscarínica directa del músculo vascular liso contrarrestada por la estimulación directa de la NOS y la dilatación mediada por el flujo procedente de la dilatación concomitante de los vasos de resistencia. En el ser humano con ateroesclerosis o con factores de riesgo de EAC, la respuesta es claramente distinta. La dilatación de los vasos de resistencia causada por la acetilcolina se atenúa y la producción de NO mediada por la reducción del flujo conduce a una vasoconstricción neta de las arterias de conducción epicárdicas, que es especialmente evidente en los segmentos estenosados (fig. 8A).
Inervación simpática. En condiciones basales no hay tono simpático de reposo en el corazón, por lo que la desnervación no produce ningún efecto sobre la perfusión en reposo. Durante la activación simpática, la modulación del tono coronario depende de la liberación de noradrenalina a partir de los nervios simpáticos del miocardio y de la noradrenalina y adrenalina circulantes. En las arterias de conducción, la estimulación simpática conduce a una constricción dependiente de los receptores α1 y a una vasodilatación dependiente de los β2. El efecto neto es la dilatación de las arterias coronarias epicárdicas. La vasodilatación concomitante producida por el aumento del flujo procedente de la vasodilatación metabólica de las arterias coronarias de resistencia potencia la dilatación de las arterias epicárdicas. Cuando existe una alteración de la vasodilatación mediada por el NO, predomina la vasoconstricción α1 lo que puede provocar un agravamiento dinámico de la estenosis en lesiones asimétricas en las que la estenosis es distensible. Este es uno de los mecanismos que pueden provocar isquemia durante la prueba de aumento de la presión con el frío (fig. 8B).
Los efectos de la activación simpática sobre la perfusión del miocardio y el tono de los vasos coronarios de resistencia son complejos y dependen de los efectos netos del aumento del consumo miocárdico de oxígeno mediado por los receptores β1 (consecuencia del incremento de los factores que aumentan el consumo de oxígeno en el miocardio), de la vasodilatación coronaria directa de tipo β2 y de la constricción coronaria de tipo α1. En condiciones normales predomina la dilatación β2 adrenérgica de «alimentación anterógrada» inducida por el ejercicio que da lugar a un flujo comparativamente mayor que el correspondiente al consumo miocárdico de oxígeno. Este mecanismo de control nervioso produce una vasodilatación transitoria antes de la acumulación local de metabolitos durante el ejercicio y evita el desarrollo de isquemia subendocárdica cuando se producen cambios bruscos en la demanda. Tras un bloqueo β no selectivo, la activación simpática desenmascara la constricción arterial coronaria de tipo α1. Aunque el flujo disminuye algo, el aporte de oxígeno se mantiene gracias al aumento de la extracción del gas y a la reducción de la Po2 venosa coronaria para valores similares de sobrecarga cardíaca. Una constricción α1-adrenérgica intensa puede contrarrestar el estímulo intrínseco para la vasodilatación metabólica y producir isquemia en presencia de una reserva vasodilatadora farmacológica. También la función de las respuestas α2 presinápticas y postsinápticas es discutible. Parece que su importancia es menor en el control del flujo, lo que en parte refleja los efectos competitivos de la estimulación de receptor α2 presináptico, que conducen a una reducción de la vasoconstricción a través de la inhibición de la liberación de noradrenalina.
Mediadores vasoactivos paracrinos y vasoespasmo coronario
Muchos factores paracrinos pueden influir sobre el tono coronario en estados tanto normales como patológicos que no están relacionados con el control normal de la circulación coronaria. Los más importantes se resumen en la figura 7. Se liberan factores paracrinos de los trombos de la arteria coronaria tras la activación de las cascada trombótica iniciada por la ruptura de la placa. Pueden modular el tono epicárdico en regiones cercanas a placas ulceradas excéntricas que todavía responden a estímulos que alteran la relajación y constricción musculares lisas, lo que lleva a cambios dinámicos en el significado fisiológico de una estenosis. Los mediadores paracrinos también tienen efectos diferenciales sobre el movimiento de los vasos en sentido anterógrado que dependen del tamaño del vaso (arterias de conducción frente a arterias de resistencia), así como de la presencia de un endotelio con una función normal, porque muchos también estimulan la liberación de NO y EDHF.
La serotonina liberada por las plaquetas produce vasoconstricción de las arterias de conducción normales y ateroescleróticas y puede aumentar la gravedad funcional de una estenosis coronaria dinámica a través de un vasoespasmo añadido. Sin embargo, también dilata las arteriolas coronarias y aumenta el flujo coronario a través de la liberación de NO en el endotelio. En la ateroesclerosis o en situaciones en las que disminuye la producción de NO, predominan los efectos sobre el músculo liso y la respuesta de la microcirculación se convierte en vasoconstricción. La consecuencia es que, en general, la liberación de serotonina exacerba la isquemia en la EAC.
El tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor producido en el metabolismo de la endoperoxidasa y que se libera durante la agregación plaquetaria. Produce vasoconstricción de las arterias de conducción y aislados vasos coronarios de resistencia, y puede acentuar una isquemia aguda del miocardio.
El difosfato de adenosina (ADP) es otro vasodilatador derivado de las plaquetas que relaja la microvascularización coronaria y las arterias de conducción. Depende del NO y la eliminación del endotelio lo anula.
La trombina produce normalmente una vasodilatación in vitro dependiente del endotelio y en la que interviene la liberación de prostaciclina y de NO. In vivo, también libera tromboxano A2, lo que determina una vasoconstricción de las estenosis epicárdicas donde la vasodilatación dependiente del endotelio se encuentra alterada. En la vascularización coronaria de resistencia, la trombina actúa como un vasodilatador dependiente del endotelio y aumenta el flujo coronario.
Vasoespasmo coronario
El espasmo coronario produce una oclusión funcional transitoria de la arteria coronaria que es reversible y que responde a los nitratos. Es más frecuente en el contexto de una estenosis coronaria, en la que produce una situación de estenosis dinámica que puede disociar los efectos sobre la perfusión de la gravedad anatómica de la estenosis. En la EAC, es probable que la rotura del endotelio intervenga en el vasoespasmo focal; la vasodilatación normal provocada por los autacoides y la estimulación simpática se convierte en una respuesta de vasoconstricción debido a la falta de vasodilatación competitiva dependiente del endotelio. Sin embargo, aunque la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio es un factor sin el cual no puede producirse el vasoespasmo, no es esta alteración lo que lo provoca, sino que es necesaria la presencia de un desencadenante (p. ej., formación de un trombo, activación simpática).
Los mecanismos responsables de la angina variante con arterias coronarias normales, o angina de Prinzmetal son menos claros. Los datos procedentes de modelos animales indican una sensibilización de los mecanismos vasoconstrictores intrínsecos. Las arterias coronarias son muy sensibles in vivo e in vitro a los agonistas vasoconstrictores y a la reducción de las respuestas vasodilatadoras. Algunos estudios han demostrado que Rho, una proteína de unión a trifosfato de guanosina (GTP), puede sensibilizar al músculo liso vascular al calcio inhibiendo la actividad fosfatasa de la miosina por medio de la proteína efectora Rho cinasa.
Vasodilatación farmacológica. Los efectos de los vasodilatadores farmacológicos sobre el flujo coronario son un reflejo de sus acciones directas sobre el tono del músculo liso vascular y sobre los ajustes secundarios en el tono de las arterias coronarias de resistencia. La dilatación dependiente del flujo amplifica la respuesta vasodilatadora, mientras que los ajustes de autorregulación pueden contrarrestar la vasodilatación en un segmento de la microcirculación y restablecer la normalidad del flujo. Se utilizan vasodilatadores potentes de los vasos de resistencia específicamente en la evaluación de la gravedad de la estenosis coronaria.
Nitroglicerina. La nitroglicerina dilata las arterias epicárdicas de conducción y las pequeñas arterias coronarias de resistencia, pero no aumenta el flujo sanguíneo coronario en el corazón normal. Esta observación refleja el hecho de que el escape de la autorregulación, que devuelve la resistencia coronaria a los valores de control, contrarresta la vasodilatación arteriolar transitoria.3,4 Aunque la nitroglicerina no aumenta el flujo coronario en el corazón normal, puede producir una vasodilatación de las grandes arterias coronarias de resistencia que mejora la distribución de la perfusión al subendocardio cuando existe una alteración de la vasodilatación mediada por el NO y dependiente del flujo. También puede mejorar la perfusión subendocárdica en la insuficiencia cardíaca reduciendo la presión telediastólica del VI a través de una venodilatación sistémica. De la misma forma, los vasos coronarios colaterales se dilatan en respuesta a la nitroglicerina, y la reducción de la resistencia colateral puede mejorar la perfusión regional en algunas situaciones.
Antagonistas del calcio. Todos los antagonistas del calcio inducen la relajación del músculo liso vascular y son, en diversos grados, vasodilatadores coronarios farmacológicos. En las arterias epicárdicas, la respuesta vasodilatadora es similar a la de la nitroglicerina e impide el vasoespasmo coronario superpuesto a una estenosis coronaria, así como en arterias normales de pacientes con angina variante. También producen vasodilatación hasta un grado submáximo en los vasos de resistencia coronaria. A este respecto, los derivados dihidropiridínicos como el nifedipino son particularmente potentes y pueden, a veces, precipitar la isquemia subendocárdica en presencia de una estenosis crítica. Esto se debe a la redistribución transmural del flujo sanguíneo (robo coronario), así como a la taquicardia y la hipotensión que se producen de forma transitoria con los preparados de semivida corta del nifedipino.
Agonistas de la adenosina y del receptor A2. La adenosina dilata las arterias coronarias a través de la activación de los receptores A2 en el músculo liso vascular, y es independiente del endotelio en las arteriolas coronarias humanas aisladas de pacientes con enfermedades cardíacas. Experimentalmente, se observa una sensibilidad diferencial de la microcirculación a la adenosina con efectos directos relacionados con el tamaño de los vasos de resistencia y limitado principalmente a los vasos menores de 100 µm. Las arterias de resistencia más proximales y de mayor tamaño se dilatan a través de un mecanismo dependiente del NO debido al aumento de la tensión de cizallamiento. Por tanto, en los estados en que se altera la vasodilatación dependiente del endotelio, las respuestas máximas del flujo coronario a la adenosina intravenosa o intracoronaria pueden disminuir si no hay estenosis4 y aumentar con las intervenciones que mejoran la vasodilatación medida por el NO, como la reducción de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En la actualidad se emplea con más frecuencia una dosis única de un agonista del receptor A2 de adenosina (p. ej., regadenosón) en la prueba de provocación farmacológica porque es tan efectivo como la adenosina. Estos fármacos evitan la necesidad de las infusiones continuas de adenosina durante las pruebas de imagen de perfusión miocárdicas.
Dipiridamol. El dipiridamol produce vasodilatación inhibiendo la recaptación por los miocitos de la adenosina liberada por ellos mismos. Por tanto, sus acciones y mecanismos son similares a los de la adenosina, con la excepción de que la vasodilatación es más prolongada. Su efecto puede anularse administrando aminofilina, un bloqueante inespecífico del receptor de la adenosina.
Papaverina. La papaverina es un vasodilatador coronario de acción corta y fue el primer fármaco usado para la vasodilatación intracoronaria. Produce relajación del músculo liso vascular inhibiendo la fosfodiesterasa y aumentando el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Tras la inyección en embolada, su comienzo de acción es muy rápido y la vasodilatación es más duradera que la producida por la adenosina (alrededor de 2 min). Sus acciones no dependen del endotelio.
Estructura y función de la microcirculación coronaria
Los esquemas de las figuras 4 y 5 indican una localización bastante concreta para el control de la resistencia vascular coronaria útil para la conceptualización de sus principales determinantes. En realidad, cada una de las arterias coronarias de resistencia forma parte de una red de distribución longitudinal y los estudios in vivo de la microcirculación coronaria han demostrado una heterogeneidad espacial considerable de cada uno de los mecanismos de control específicos de los vasos de resistencia (fig. 9). Para cubrir las necesidades del lecho vascular distal, a menudo apartado del lugar del control metabólico de la resistencia coronaria, los vasos de resistencia tienen que dilatarse de forma coordinada. Esto puede lograrse de manera independiente de las señales metabólicas mediante detección de las fuerzas físicas del tipo del flujo intraluminal (control mediado por la tensión de cizallamiento) o de la presión intraluminal (control miógeno). Las arterias epicárdicas (diámetro > 400 µm) ejercen una función de arterias de conducción, con un diámetro regulado por la tensión de cizallamiento, que contribuyen mínimamente a la caída de la presión (< 5%) en un amplio intervalo de flujos coronarios. Los vasos arteriales coronarios de resistencia pueden dividirse en arterias pequeñas (100-400 µm), que regulan su tono en respuesta a las tensiones de cizallamiento locales y cambios de presión luminal (respuesta miógena), y arteriolas (< 100 µm), sensibles a cambios del metabolismo hístico local y que controlan la presión del lecho capilar coronario de baja resistencia (fig. 10).
La densidad capilar media del miocardio es de 3.500/mm2, que se traduce en una distancia intercapilar media de 17 µm, mayor en el subendocardio que en el subepicardio.
En condiciones de reposo, la mayor parte de la caída de la presión en la microcirculación depende de las arterias de resistencia de 50 a 200 µm, mientras que la caída de la presión que tiene lugar en los capilares y las vénulas en condiciones normales de flujo es mínima. Tras una vasodilatación farmacológica con dipiridamol, la vasodilatación de las arterias de resistencia minimiza la caída de la presión precapilar en las arterias de resistencia. Al mismo tiempo, aumenta la caída de la presión y la redistribución de la resistencia en las vénulas, en las que la relajación del músculo liso es limitada y la resistencia, ya baja, es bastante fija.
Durante los ajustes fisiológicos del flujo, la vasodilatación de la microcirculación es bastante heterogénea. Por ejemplo, como la presión se reduce durante la autorregulación, la dilatación afecta sobre todo a las arteriolas menores de 100 µm, mientras que las arterias de resistencia de mayor calibre tienden a contraerse debido a la reducción de la presión de perfusión. Por el contrario, la vasodilatación metabólica produce una dilatación más uniforme en los vasos de resistencia de todos los tamaños. En la respuesta a los agonistas dependientes del endotelio y a los vasodilatadores farmacológicos la respuesta es igual de heterogénea.
Un componente específico de la vascularización coronaria subendocárdica de resistencia son las arterias penetrantes transmurales que van del epicardio al plexo subendocárdico. Estos vasos son menos sensibles a las señales metabólicas y, además, no están expuestos a los estímulos metabólicos que aparecen cuando la isquemia se limita al subendocardio. La consecuencia es que el control local de la presión derivado de la alteración de las tensiones de cizallamiento y de la relajación miógena se convierte en un determinante importante del diámetro de este segmento de resistencia «corriente arriba». Incluso en vasodilatación máxima, este segmento crea un componente longitudinal adicional de resistencia vascular coronaria que hay que atravesar antes de llegar a la microcirculación arteriolar. Debido a esta mayor caída de la presión longitudinal, las presiones de la microcirculación son más bajas en las arteriolas coronarias subepicárdicas que en las epicárdicas.
Fuerzas físicas intraluminales que regulan la resistencia coronaria
Como la mayor parte de la vascularización coronaria de resistencia se encuentra por encima del lugar donde actúan los mediadores metabólicos de control, los mecanismos locales de control vascular adquieren una importancia crítica en la coordinación adecuada de la perfusión a la microcirculación distal. La expresión de los mecanismos es distinta según los tamaños y las clases de vasos de resistencia, coincidiendo con su función.
Regulación miógena
La respuesta miógena se refiere a la capacidad del músculo liso vascular para oponerse a los cambios de diámetro de las arterias coronarias. Por tanto, los vasos se relajan cuando disminuye la presión de distensión y se contraen cuando se eleva la presión de distensión (fig. 11A). El tono miógeno es una propiedad del músculo liso de las arterias coronarias de resistencia de todos los tamaños en los animales, y también en el ser humano. Aunque el mecanismo celular es dudoso, depende de la entrada del calcio en el músculo liso vascular, quizá a través de los canales del Ca2+ de tipo L activados por la distensión, lo que da lugar a una activación cruzada. Los cambios de resistencia que surgen de la respuesta miógena tienden a devolver el flujo coronario local a su valor original. Se ha defendido que la regulación miógena es un mecanismo importante de la respuesta de autorregulación coronaria y parece que, in vivo, se produce sobre todo en las arteriolas menores de 100 µm (p. ej., durante la autorregulación).
Control de la resistencia coronaria mediado por el flujo
Las arterias y arteriolas coronarias pequeñas también regulan su diámetro en respuesta a los cambios de la tensión de cizallamiento local (fig. 11B). La dilatación inducida por el flujo en las arteriolas coronarias depende del endotelio y en ella interviene el NO, ya que puede abolirse con un análogo de la l-arginina. Por el contrario, los vasos auriculares aislados de pacientes sometidos a cirugía cardíaca muestran una vasodilatación mediada por el flujo en la que interviene el EDHF. Esta disparidad con los estudios en animales puede deberse a la edad o a diferencias entre especies en la importancia relativa del EDHF y el NO en la circulación coronaria. El mecanismo también parece variar en función del tamaño del vaso, y los estudios en cerdos han demostrado que la hiperpolarización regula las arterias epicárdicas de conducción mientras que el efecto del NO es más importante en la vascularización de resistencia. El EDHF también puede representar una vía de compensación, habitualmente inhibida por el NO, que aumenta en las enfermedades en las que la vasodilatación mediada por el NO está alterada. Estudios más recientes han demostrado que este factor parece ser el peróxido de hidrógeno. A pesar de la variabilidad de los casos aislados, el bloqueo de la NOS con un análogo de la l-arginina en la circulación coronaria del ser humano reduce la vasodilatación producida por los agonistas farmacológicos dependientes del endotelio y atenúa el aumento del flujo durante la vasodilatación metabólica, lo que demuestra que la vasodilatación mediada por el NO es importante en la determinación del tono vascular fisiológico en algunos segmentos de la vascularización coronaria de resistencia.
Mediadores metabólicos del control de los vasos de resistencia coronarios. A pesar del avance en los conocimientos sobre la distribución de la resistencia en la microvascularización coronaria, por el momento no se ha llegado a un consenso sobre cuáles son los mediadores específicos de la vasodilatación metabólica.1,9 La resistencia coronaria en cualquier segmento de la microcirculación representa la integración de los factores físicos locales (p. ej., presión, flujo), los metabolitos vasodilatadores (p. ej., adenosina, Po2, pH), los autacoides y la modulación nerviosa. Cada uno de estos mecanismos contribuye al tono neto del músculo liso vascular coronario, que en último término puede estar controlado por la abertura y el cierre de los canales de K+ sensibles al trifosfato de adenosina (ATP; KATP) de dicho músculo. Los mecanismos locales de control son bastante redundantes, por lo que el bloqueo de uno solo de ellos no altera la autorregulación coronaria ni la regulación del flujo metabólico cuando las presiones coronarias son normales. Sin embargo, esta redundancia puede desenmascararse sometiendo el corazón a una prueba de esfuerzo y evaluando la regulación del flujo a las reducidas presiones distales a una estenosis coronaria tanto en reposo como durante el ejercicio. Se resumen a continuación algunos de los candidatos propuestos y su intervención en el control de la resistencia metabólica y en la vasodilatación inducida por la isquemia.
Adenosina. Durante mucho tiempo ha despertado interés la intervención de la adenosina como mediador metabólico el control de la resistencia arterial. Esta sustancia se libera a partir de los miocitos cardíacos cuando la velocidad de hidrólisis del ATP supera a la de su síntesis durante la isquemia. Su producción y liberación también aumentan con el metabolismo del miocardio. La semivida de la adenosina es extraordinariamente corta (< 10 s) debido a su rápida inactivación por la adenosina desaminasa. Se une a receptores A2 en el músculo liso vascular, aumenta el AMPc, y abre los canales KATP y los intermedios del potasio activados por el calcio. La adenosina tiene un efecto diferencial sobre las arterias coronarias de resistencia, con predominio de la dilatación de los vasos menores de 100 µm. Aunque la adenosina no ejerce un efecto directo sobre las arterias de resistencia de mayor calibre y las arterias de conducción, estas se dilatan por la acción de la vasodilatación dependiente del endotelio debida al aumento simultáneo de la tensión de cizallamiento local cuando disminuye la resistencia en las arteriolas. A pesar del atractivo que pueda despertar la adenosina como mecanismo de control local, existen hoy suficientes datos experimentales in vivo que demuestran de manera convincente que no es necesaria para que el flujo coronario se ajuste a los aumentos del metabolismo o la autorregulación.6 Sin embargo, sí puede contribuir a la vasodilatación durante la hipoxia y durante la isquemia miocárdica aguda inducida por el ejercicio en las zonas distales a la estenosis.
Canales del K+ sensibles al ATP. Los canales KATP del músculo liso de los vasos coronarios poseen una actividad tónica y contribuyen al tono vascular coronario en condiciones de reposo. La anulación de la abertura de los canales KATP con glibenclamida produce constricción de las arteriolas menores de 100 µm, reduce el flujo coronario y acentúa la isquemia miocárdica distal a la estenosis coronaria, contrarrestando los mecanismos vasodilatadores intrínsecos. Los canales KATP pueden modular las respuestas coronarias tanto metabólicas como de autorregulación. Es un mecanismo potencialmente atractivo porque muchos de los demás candidatos a la regulación metabólica del flujo (p. ej., adenosina, NO, adrenorreceptores β2 y prostaciclina) se alteran cuando se bloquea esta vía. Es probable que la abertura del canal KATP sea un efecto común más que el sensor de la actividad metabólica o de los ajustes de autorregulación del flujo. También las reducciones del flujo coronario observadas tras el bloqueo de la vasodilatación del canal KATP pueden ser farmacológicas, causadas por una vasoconstricción de la microcirculación que contrarresta los estímulos vasodilatadores intrínsecos, como se observa cuando se administran otros vasoconstrictores potentes (p. ej., endotelina, vasopresina) en dosis farmacológicas.
Percepción del oxígeno. Aunque la Po2 local representa un estímulo vasodilatador coronario muy potente, seguimos sin conocer el mecanismo de regulación del tono arteriolar. El flujo coronario aumenta proporcionalmente al disminuir el contenido de oxígeno arterial (Po2 reducida o anemia), y la densidad de capilares perfundidos se duplica en respuesta a la hipoxia. El mecanismo subyacente podría consistir en la liberación de NO y ATP (que estimula los receptores P2 del endotelio vascular para que sinteticen NO) por los eritrocitos cuando desciende la Po2 intravascular. Sin embargo, no se han publicado estudios que demuestren que el oxígeno tenga un efecto directo sobre los ajustes metabólicos o de autorregulación, y la respuesta vasodilatadora a la disminución del aporte de oxígeno arterial podría deberse, simplemente, a la estrecha relación que existe entre el metabolismo y el flujo miocárdicos.
Acidosis. La hipercapnia y la acidosis arteriales son potentes estímulos que producen vasodilatación coronaria con independencia de la hipoxia. Aunque su función precisa en la regulación local de la perfusión del miocardio sigue siendo oscura, parece razonable que una parte de la vasodilatación que se produce con el aumento del metabolismo del miocardio pueda derivarse del aumento de la producción miocárdica de dióxido de carbono (CO2) y de la acidosis hística en el contexto de una isquemia aguda.
Flujo en la arteria coronaria derecha
Aunque los conceptos generales sobre la regulación del flujo coronario desarrollados para el VI son aplicables al derecho, existen algunas diferencias relacionadas con la magnitud de la irrigación arterial coronaria derecha de la pared libre del ventrículo derecho (VD), aspecto que se ha estudiado en perros en los que la arteria coronaria derecha (ACD) es un vaso no dominante. En lo que se refiere a la reserva coronaria derecha, la presión arterial en la ACD supera de manera sustancial la presión del VD, lo que minimiza los factores de compresión de la reserva coronaria. El consumo de oxígeno del VD es inferior al del VI, y las saturaciones de oxígeno en las venas coronarias son mayores en la circulación coronaria derecha que en la izquierda. Como la reserva de extracción de oxígeno es considerable, el flujo coronario disminuye a media que se reduce la presión y el aporte de oxígeno se mantiene aumentando su extracción. Estas diferencias parecen específicas de la pared libre del VD y, en el ser humano, en el que la ACD es dominante e irriga gran parte del VI inferior, es probable que predominen los factores que influyen en la regulación del flujo al miocardio del VI.
VALORACIÓN FISIOLÓGICA DE LAS ESTENOSIS DE LAS ARTERIAS CORONARIAS
La evaluación fisiológica de la gravedad de la estenosis es un componente fundamental del diagnóstico y tratamiento de los pacientes con EAC epicárdica obstructiva10. Las estenosis de las arterias epicárdicas debidas a la ateroesclerosis aumentan la resistencia coronaria y reducen la perfusión miocárdica máxima. Las anomalías en el control microcirculatorio coronario también pueden contribuir a la isquemia miocárdica en muchos pacientes. Puede separarse el papel de la estenosis del de los vasos de resistencia coronaria, evaluando simultáneamente el flujo coronario y la presión coronaria distal usando los transductores intracoronarios disponibles ahora en la asistencia clínica.
Relación presión-flujo en la estenosis
Las arterias coronarias epicárdicas visibles en la angiografía pueden aceptar grandes aumentos del flujo coronario en condiciones normales sin que se produzca una caída significativa de la presión, por lo que desarrollan una función de conducción hacia la vascularización coronaria de resistencia. Esta situación cambia de manera espectacular en la EAC, en la que la resistencia de las arterias epicárdicas se convierte en dominante. El componente fijo de la resistencia aumenta con la gravedad de la estenosis y limita la perfusión máxima del miocardio.
Como punto de partida, es útil considerar la relación idealizada entre la gravedad de la estenosis, la caída de la presión y el flujo, lo que se ha validado tanto en animales como en el ser humano estudiados en circunstancias en las que se minimiza la ateroesclerosis difusa y los factores de riesgo que pueden alterar el control de los vasos de resistencia de la microcirculación. En la figura 12 se resumen los principales factores de la pérdida de energía de las estenosis. La relación entre una reducción del diámetro del 30 y del 90% puede describirse usando el principio de Bernoulli. La caída total de la presión a través de la estenosis depende de tres factores hidrodinámicos –las pérdidas de viscosidad, las pérdidas de separación y la turbulencia–, aunque el último de ellos suele ser un componente relativamente menor de la pérdida de presión. El factor más importante de la resistencia en la estenosis para un valor determinado del flujo es el área transversal mínima de la lesión estenótica. Como la resistencia es inversamente proporcional al cuadrado del área transversal, pequeños cambios dinámicos del área de la luz producidos por trombos o por la actividad vasomotora en las lesiones asimétricas (en las que el músculo liso vascular puede relajarse o contraerse en una parte de la estenosis) pueden dar lugar a cambios importantes en la relación presión-flujo en la estenosis y reduce la perfusión máxima durante la vasodilatación. La pérdida de separación determina la curvilinealidad o «gradación» de la relación presión-flujo de la estenosis y se convierte en un factor de importancia creciente a medida que aumenta la gravedad de la estenosis o la velocidad del flujo. La longitud de la estenosis y los cambios en el área transversal distal a la estenosis son factores de resistencia relativamente menores en gran parte de las lesiones coronarias.
El remodelado difuso hacia fuera a partir de luz del vaso con engrosamiento de la pared arterial es habitual en la ateroesclerosis coronaria pero no altera las características de presión-flujo de la estenosis para una geometría intraluminal determinada. Por el contrario, un remodelado difuso hacia dentro reduce eficazmente la superficie mínima de la lesión, junto con la longitud del vaso sanguíneo, y puede llevarnos a subestimar la gravedad de la estenosis si nos basamos en la medición del diámetro o la superficie relativos y puede contribuir, al mismo tiempo, a un descenso significativo de la presión longitudinal que reduce igualmente la perfusión máxima.
El descenso de la presión y la resistencia causados por la estenosis aumentan exponencialmente al disminuir la sección transversal mínima de la lesión (fig. 13A, B). Esto refleja que el descenso de la presión depende del flujo y varía en función del cuadrado del flujo o la velocidad de flujo. Debido a ello, la resistencia de la estenosis instantánea aumenta progresivamente durante la vasodilatación. Esto es especialmente importante a la hora de determinar el comportamiento de presión flujo de la estenosis en arterias muy estenosadas y conduce a una situación en la que pequeñas reducciones de la superficie luminal dan lugar a importantes reducciones de la presión coronaria postestenótica que limitan la perfusión coronaria máxima de la microcirculación distal.
Interrelación entre la presión coronaria distal, el flujo y la gravedad de la estenosis
Como la perfusión miocárdica máxima depende en último término de la presión coronaria distal a la estenosis, es útil colocar la relación entre presión y flujo de la estenosis epicárdica en el contexto de la autorregulación coronaria y las relaciones entre presión y flujo de las coronarias dilatadas. En la figura 13C se resumen los efectos de una estenosis sobre el flujo en reposo o con vasodilatación en función de la reducción porcentual del diámetro cuando no existe un estrechamiento intraluminal difuso y la resistencia de la microcirculación coronaria es normal. Debido a la autorregulación coronaria, el flujo permanece constante cuando la gravedad de la estenosis aumenta y la perfusión en reposo no permite distinguir hemodinámicamente una estenosis significativa. Por el contrario, la relación presión-flujo con vasodilatación máxima detecta con mucha mayor sensibilidad el aumento de la gravedad de la estenosis. En condiciones normales, la reserva de flujo coronario es importante, hasta tal punto que los valores del flujo en reposo pueden multiplicarse por cinco. Como se muestra en la figura 13D, la presión a través de una estenosis (∆P) o una alteración causada por una estenosis en la perfusión miocárdica máxima no disminuye significativamente hasta que el grado de estenosis sobrepasa una reducción del diámetro del 50% (reducción de la sección transversal del 75%). Cuando el grado de estenosis supera el 50%, aumenta la pendiente de la relación curvilínea entre la presión y el flujo de la estenosis coronaria, y los incrementos de la resistencia a nivel de la estenosis se acompañan de un aumento concomitante de ∆P a través de la misma (v. fig. 13A). Esto reduce la presión coronaria distal, el principal factor determinante de la perfusión a la microcirculación, y disminuye el flujo vasodilatado máximo (y la reserva de flujo coronario). Suele producirse una estenosis crítica, una en la que la reserva del flujo subendocárdico está completamente agotada en reposo, cuando el grado de estenosis supera el 90%. En estas circunstancias, la vasodilatación farmacológica de los vasos de resistencia subepicárdicos da lugar a una reducción de la presión coronaria distal que redistribuye en realidad el flujo lejos del subendocardio, lo que lleva a un fenómeno de «robo transmural»
Conceptos de perfusión máxima y de reserva coronaria
Originalmente Gould10 propuso el concepto de reserva coronaria y los progresos técnicos posteriores han permitido caracterizarla en el ser humano utilizando tanto mediciones invasivas con catéter de la presión y el flujo coronario (fig. 14) como técnicas de imagen no invasivas que estudian la perfusión miocárdica con tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y, más recientemente, con resonancia magnética (RM) cardíaca (RMC). Con métodos para cuantificar la perfusión y la presión coronaria también se ha ido confirmando que las anomalías del control de la microcirculación coronaria contribuyen a la repercusión funcional de la estenosis aislada de una arteria epicárdica en muchos pacientes con EAC, además de alterar las respuestas del flujo coronario en presencia de unas arterias coronarias normales. Debido a estas complejidades, a menudo se necesitan varios métodos complementarios para definir las limitaciones en la perfusión miocárdica que se producen como consecuencia de la gravedad de la estenosis frente a las anomalías de la microcirculación coronaria. Los tres índices más importantes que se utilizan actualmente para cuantificar la reserva de flujo coronario son las reservas de flujo absoluta, relativa y fraccional (fig. 15).
Reserva de flujo absoluta
Los enfoques iniciales para valorar la gravedad funcional de la estenosis se centraron en la evaluación del aumento relativo del flujo tras una vasodilatación de causa isquémica (respuesta hiperémica reactiva tras la oclusión transitoria de la arteria coronaria) o de la vasodilatación farmacológica de la microcirculación tras la inyección intracoronaria de papaverina o adenosina o inyección intravenosa de dipiridamol. La reserva de flujo absoluta puede cuantificarse con mediciones de la velocidad Doppler intracoronaria o el flujo con termodilución, así como con métodos cuantitativos para obtener imágenes de la perfusión absoluta del tejido como la PET y la RM. Se expresa como la relación entre el flujo con vasodilatación máxima y el valor correspondiente del flujo en reposo en una región específica del corazón, y cuantifica la capacidad de aumentar del flujo por encima del valor de reposo (v. fig. 15A). Reducciones clínicamente importantes del flujo máximo que se correlacionan con la isquemia inducida por el esfuerzo en la SPECT suelen asociarse a valores de la reserva de flujo absoluta inferiores a 2. La reserva de flujo absoluta no se altera solo por los factores que influyen sobre el flujo coronario máximo (p. ej., gravedad de la estenosis, alteración del control de la microcirculación, presión arterial o frecuencia cardíaca) sino también por el valor correspondiente del flujo en reposo. Como se señaló anteriormente, el flujo en reposo puede variar con el contenido de hemoglobina, los valores hemodinámicos basales y la extracción de oxígeno en reposo. Por tanto, las reducciones de la reserva de flujo absoluta pueden ser consecuencia de elevaciones inadecuadas del flujo coronario de reposo, así como de reducciones de la perfusión máxima.
En ausencia de ateroesclerosis difusa o de hipertrofia VI, la reserva de flujo absoluta en las personas conscientes es similar a la medida en animales, y el flujo vasodilatado alcanza cuatro o cinco veces el valor medido en reposo. Por tanto, en pacientes con EAC aislada de uno o dos vasos con vasodilatación inducida con papaverina intracoronaria, se produce una reduplicación bastante buena de la relación idealizada entre la gravedad de la estenosis y la reserva de flujo absoluta. Por el contrario, las anomalías en la microcirculación coronaria y la incertidumbre en la geometría de la estenosis o la ateroesclerosis difusa conducen a una variabilidad considerablemente mayor de la relación observada entre la gravedad de la estenosis y la reserva de flujo absoluta en pacientes con lesiones más extensas. Parte de esto refleja que los pacientes con factores de riesgo de EAC (como hipercolesterolemia) y sin un estrechamiento significativo de la luz coronaria tienen un flujo microcirculatorio alterado o demuestran una respuesta atenuada a los vasodilatadores, con una reserva de flujo absoluta (medida con la PET) inferior a la de los individuos normales. Por consiguiente, la medición de la reserva de flujo absoluto presenta una limitación significativa: no es posible disociar la importancia de una estenosis epicárdica de los cambios debidos a anomalías funcionales en la microcirculación que son habituales en los pacientes (p. ej., hipertrofia, alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio). Asimismo, en algunos estudios recientes se han observado también anomalías en la regulación del flujo coronario en el síndrome metabólico.
Reserva de flujo relativa
Las mediciones de la reserva relativa de flujo coronario son la clave para la identificación incruenta de estenosis coronarias hemodinámicamente importantes usando la técnica de imagen de perfusión nuclear. Con este método se valoran las diferencias relativas en la perfusión regional (por gramo de tejido) durante una vasodilatación farmacológica o una prueba de esfuerzo máxima y se expresan como una fracción del flujo en las regiones normales del corazón (v. fig. 15B). Este método compara estados de perfusión relativa en las mismas condiciones hemodinámicas y es bastante insensible a las fluctuaciones en la presión arterial media, la frecuencia cardíaca y la precarga. Existe un método alternativo con el que se mide la reserva de flujo absoluta de forma invasiva, y se obtiene la reserva de flujo relativa dividiendo la reserva de flujo absoluta en un vaso estenótico por la reserva de flujo absoluta en un territorio remoto perfundido normalmente.
Aunque el uso de las técnicas de imagen para identificar estenosis significativas desde el punto de vista hemodinámico es muy amplio, la posibilidad de cuantificar con ellas la reserva de flujo relativa tiene limitaciones importantes. En primer lugar, la SPECT convencional requiere un segmento de referencia normal en el VI como elemento de comparación. Esto hace que la medición de la reserva de flujo relativa no pueda cuantificar con exactitud la gravedad de la estenosis cuando existen anomalías difusas de la reserva de flujo relacionadas con una EAC equilibrada de varios vasos o una alteración de la vasodilatación de la microcirculación. Para detectar diferencias de perfusión con SPECT se necesitan grandes diferencias del flujo relativo en vasodilatación debido a la limitada difusión de los marcadores nucleares, lo que hace que su captación por el miocardio no aumente de forma proporcional al incremento del flujo en vasodilatación. La consecuencia es que las diferencias en el depósito de los marcadores infravaloran de forma variable la diferencia relativa real de la perfusión. Ese problema puede superarse con PET utilizando marcadores de la perfusión y un modelo cinético adecuado para cuantificar el flujo. Por último, aunque se dispone de datos pronósticos en relación con la magnitud del déficit de perfusión, no se han llevado a cabo estudios con técnicas de imagen para cuantificar la gravedad del estrés o la reducción del flujo vasodilatado como una medida continua; sin embargo, conceptualmente, esto sería similar a la reserva de flujo fraccional.
Reserva de flujo fraccional
Se ha prestado una atención considerable a las técnicas invasivas a la cabecera del paciente que utilizan mediciones de la presión distal a una estenosis coronaria como índice indirecto de la gravedad de esta (v. fig. 57-14). Esta técnica, propuesta en primer lugar por Pijls y Sels, descansa en el principio de que la presión coronaria distal medida en vasodilatación es directamente proporcional a la perfusión con vasodilatación máxima (v. fig. 15C). La reserva de flujo fraccional (RFF) es un índice indirecto que se obtiene midiendo la presión de impulso para el flujo en la microcirculación distal a la estenosis (presión coronaria distal menos presión venosa coronaria) y dividiéndola entre la presión de impulso coronario en ausencia de estenosis (presión aórtica media menos presión venosa coronaria). En este enfoque se admite que la relación entre presión y flujo en vasodilatación es lineal (aunque se sabe que con una presión coronaria reducida es curvilínea15) y que la presión venosa coronaria es cero. El resultado es un índice clínico simplificado de la RFF de la presión coronaria distal media/presión aórtica media (Pd/Pao). Aunque son mediciones derivadas, conceptualmente son similares a las de la reserva de flujo coronario relativa porque solo descansan en las mediciones de la presión coronaria media mínima durante la vasodilatación intracoronaria y comparan las regiones estenosadas con las normales en condiciones hemodinámicas similares. Su atractivo para el uso clínico reside en que permiten una valoración inmediata del significado fisiológico de una estenosis intermedia, lo que ayuda a tomar decisiones sobre la necesidad de intervención coronaria percutánea (ICP), y además no depende de las alteraciones del flujo en reposo. De la misma forma, como solo requiere la medición de la presión coronaria en vasodilatación, la RFF puede usarse para valorar los efectos funcionales de una lesión residual inmediatamente después de una ICP.
Una gran ventaja de la RFF es la posibilidad de disponer de información pronóstica. El seguimiento a 15 años de un estudio aleatorizado prospectivo numeroso demuestra que las lesiones coronarias con cifras de RFF superiores a 0,75 se asocian a resultados excelentes con intervención diferida en vez de profiláctica en pacientes con cardiopatía isquémica estable (fig. 16). La ICP guiada fisiológicamente mediante la RFF frente a criterios angiográficos resultó segura y rentable, y redujo el número de endoprótesis necesarias para tratar a pacientes con EAC multivascular. Por otra parte, una estrategia basada en la valoración fisiológica de la gravedad de la estenosis se acompañó de una reducción significativa de los acontecimientos cardíacos adversos importantes al cabo de 1 año (13,2% utilizando la RFF frente al 18,3% con el tratamiento bajo control angiográfico). En los estudios posteriores, los mismos investigadores comprobaron que la intervención coronaria guiada por RFF resultaba más beneficiosa que solo el tratamiento médico óptimo. Por tanto, los pacientes con RFF inferior a 0,8 a los que se realizó una intervención coronaria además de tratamiento médico óptimo presentaron un descenso de los episodios cardíacos adversos graves (fig. 17), principalmente por una disminución de la necesidad de revascularización urgente por un infarto de miocardio (IM) o signos de isquemia en el electrocardiograma (ECG). En conjunto, estos estudios demuestran la importancia del grado de estenosis funcional en la determinación del pronóstico y del uso de un método basado en la fisiología para determinar la necesidad de ICP en el paciente con cardiopatía isquémica estable.
Desgraciadamente, la RFF solo permite evaluar la importancia funcional de la estenosis de las arterias epicárdicas y no permite estudiar las limitaciones que experimenta la perfusión miocárdica como consecuencia de anomalías en la reserva de flujo microcirculatorio en los vasos de resistencia coronarios. Aunque las mediciones de la RFF son muy simples, también dependen, en gran medida, de la posibilidad de conseguir una vasodilatación farmacológica máxima (con lo que se podría subestimar la gravedad de la estenosis si no se hubiera alcanzado la vasodilatación máxima en el momento de realizar la medición). Además, si se ignora la contrapresión al flujo coronario asumiendo que es igual a cero y se ignora la curvilinealidad de la relación entre la presión y el flujo, la RFF subestimará la importancia fisiológica de una estenosis. Esto resulta especialmente problemático cuando las presiones coronarias son reducidas y hay que valorar la importancia funcional de las colaterales coronarias, en las que es necesario tener en cuenta la presión venosa. Por último, la introducción del alambre de presión a través de una estenosis puede dar lugar a una sobrestimació artificial de la gravedad de la misma. Este error puede deberse a la reducción de la superficie intralesional efectiva en presencia de lesiones difusas o de una estenosis grave, así como a una oclusión parcial de las ramas vasculares de pequeño calibre. A pesar de estos problemas y de su carácter invasivo, la medición de la RFF representa, actualmente, el medio más directo para valorar la importancia fisiológica de las lesiones coronarias individuales.
Ventajas y limitaciones de las determinaciones de la reserva del flujo coronario. Evaluar las diferencias cualitativas en la perfusiónmediante pruebas de imagen incruentas es útil porque el tamaño del déficit de perfusión relativo es un determinante importante del pronóstico. Aunque continúa evolucionando la relevancia clínica de las medidas invasivas que cuantifican el grado de estenosis funcional, se ha demostrado que las determinaciones de la RFF, que pueden realizarse en la cabecera del paciente, influyen favorablemente en los resultados posteriores a la intervención con un menor coste. La necesidad de utilizar estas mediciones de forma rutinaria a la hora de decidir las posibles ICP en pacientes con una cardiopatía isquémica estable podría cambiar en las futuras directrices de asistencia clínica.
La principal suposición común a todas las mediciones de la reserva de flujo es que el vasodilatador farmacológico que se utiliza dilata siempre al máximo la vascularización de resistencia, tanto en las personas normales como en los pacientes con enfermedad ateroesclerótica o alteración de la función endotelial. Las reducciones de la reserva de flujo absoluta en personas con enfermedad microvascular y estenosis insignificantes desde el punto de vista angiográfico, así como la variabilidad en las mediciones cuantitativas de la perfusión con arterias epicárdicas normales y factores de riesgo coronario, indican que es posible que esto no sea siempre cierto. Se ignora hasta qué punto esta variabilidad se debe a anomalías en la microcirculación estructurales (p. ej., causadas por una hipertrofia o un remodelado vascular regionales) o funcionales (p. ej., alteración de la respuesta de la microcirculación a los vasodilatadores o alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio). Una segunda limitación es que las estrategias actualmente disponibles solo permiten medir la reserva de flujo coronario media a través de la totalidad de la pared cardíaca. Esto se debe a que dependen de mediciones invasivas de las coronarias epicárdicas o, en el caso de las técnicas de imagen (p. ej., SPECT), a que la resolución espacial es insuficiente para valorar la variación intramural del flujo. Una técnica de imagen que pudiera valorar el significado fisiológico de una estenosis en las capas subendocárdicas supondría un avance importante ya que esta región es la más afectada por las estenosis epicárdicas. Esto es posible en la actualidad con la RMC.
Estados fisiopatológicos que afectan a la reserva del flujo coronario en la microcirculación
Varios estados fisiopatológicos pueden acentuar los efectos de una estenosis coronaria de diámetro fijo o desencadenar una isquemia subendocárdica durante una sobrecarga en un paciente con arterias coronarias normales. Así, por ejemplo, es importante considerar las mediciones del grado de estenosis dentro del contexto de las anomalías concomitantes en el control de los vasos de resistencia arterial coronaria. En el primer caso, el tratamiento va dirigido a la estenosis epicárdica, mientras que, en el segundo, el objetivo del tratamiento médico es mejorar las alteraciones del control de los vasos de resistencia. Los datos obtenidos en mujeres en las que se evaluó un dolor precordial considerado como de origen isquémico, subrayan la importancia pronóstica de las alteraciones del control de los vasos coronarios de resistencia. Las anomalías de la reserva de flujo coronario y de la vasodilatación dependiente del endotelio son frecuentes en las mujeres con enfermedad coronaria epicárdica insignificante, producen evidencias metabólicas de isquemia miocárdica, valorada por espectroscopia por RM, y su efecto sobre el pronóstico es negativo. Los factores habituales que pueden alterar el control de la resistencia microcirculatoria con independencia de la gravedad de la estenosis coronaria en los pacientes son la hipertrofia VI, la microvasculopatía coronaria y la alteración de la vasodilatación de los vasos de resistencia mediada por el NO, que es el resultado de muchos de los factores de riesgo de EAC.
Hipertrofia ventricular izquierda. La hipertrofia tiene unos efectos muy complejos sobre la reserva de flujo coronario, y hay que pensar en términos de flujo absoluto (p. ej., medido con una sonda Doppler intracoronaria) y de flujo por gramo de tejido miocárdico (fig. 18). En caso de hipertrofia adquirida, el flujo en reposo por gramo de miocardio se mantiene constante, pero, si aumenta la masa del VI, tiene que aumentar el flujo absoluto en reposo (ml/min) a través de la arteria coronaria. En términos de perfusión máxima, la hipertrofia patológica no induce una proliferación vascular apreciable (a diferencia de la hipertrofia fisiológica producida por el entrenamiento deportivo), y los vasos de resistencia coronarios se mantienen prácticamente iguales. Debido a que el flujo absoluto máximo (ml/min) durante la vasodilatación no varía, el incremento de la masa del VI en ausencia de proliferación vascular reduce la perfusión máxima por gramo de miocardio. La hipertrofia VI produce un efecto neto, que consiste en una disminución de la reserva de flujo coronario a cualquier presión arterial coronaria, y esa disminución es inversamente proporcional a la variación en la masa del VI. Por ejemplo, en ausencia de modificaciones en la presión aórtica media, un aumento de la masa del VI al doble, como en la hipertrofia ventricular grave, puede reducir la reserva de flujo coronario absoluta en una arteria no estenosada de 4 a 2. Esto incrementa la gravedad funcional de cualquier grado anatómico de estrechamiento de una arteria coronaria e incluso puede desencadenar una isquemia subendocárdica con arterias coronarias normales.
Cierto grado de hipertrofia VI es habitual es los pacientes con EAC y es probable que contribuya a las reducciones de la reserva del flujo coronario que no dependen de la gravedad de la estenosis. La reserva de flujo coronario real en la hipertrofia depende en esencia de su causa y de sus efectos sobre la presión de impulso coronario. La reserva de flujo coronario es mayor en una hipertrofia debida a una hipertensión sistémica no tratada que en una de similar magnitud causada por una estenosis aórtica y en la que la presión arterial media es normal. De la misma forma, cuando la hipertrofia se debe a una hipertensión sistólica y a un aumento de la presión del pulso causada por una disminución de la distensibilidad de la aorta, la reducción acompañante de la presión diastólica puede disminuir la reserva coronaria, ya que la perfusión miocárdica se produce, fundamentalmente, durante la diástole.
Microvasculopatía coronaria y disfunción microvascular coronaria. Los efectos de la disfunción microvascular coronaria primaria (fig. 19) sobre la reducción de la reserva de flujo coronario son algo parecidos a los de la hipertrofia VI, pero se diferencian en el efecto sobre el flujo coronario máximo. Como en el caso de la hipertrofia, el flujo por gramo de miocardio será normal en reposo y disminuirá durante la vasodilatación farmacológica. Pero, a diferencia de lo que sucede en la hipertrofia, en la enfermedad microvascular el flujo absoluto se mantiene normal en reposo y el flujo vasodilatador absoluto disminuye. Dado que el flujo absoluto a través de la estenosis durante la vasodilatación es el principal factor determinante del descenso de la presión y, por consiguiente, de la presión coronaria distal, una estenosis similar tendrá un gradiente de presión menor y una presión distal superior en un paciente con enfermedad microvascular que en otro con hipertrofia VI. Las anomalías en la vasodilatación microvascular pueden ser más funcionales que estructurales y, como comentaremos más adelante, pueden producirse por una acumulación de factores de riesgo coronario que dan lugar a una disfunción endotelial.
Alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en la microcirculación. En las personas con factores de riesgo de ateroesclerosis, las mediciones de la reserva de flujo coronario son sistemáticamente menores que en los individuos normales sin factores de riesgo coronario, lo que pone de manifiesto la importancia de las anomalías funcionales en el control microvascular a la hora de determinar la reserva de flujo coronario. Pueden producirse perturbaciones en el control microvascular como consecuencia de un control anormal de los vasos de resistencia locales a través de una anomalía en la vasodilatación dependiente del endotelio por una inactivación del NO asociada a los factores de riesgo de EAC. La hipercolesterolemia de causa experimental determina una reducción importante de la dilatación de las arterias coronarias en respuesta tanto a la tensión de cizallamiento como a los agonistas farmacológicos que estimulan a la NOS en ausencia de estenosis epicárdicas (fig. 20). La anulación de esta acción con l-arginina indica que se debe a una alteración de la síntesis o de la disponibilidad de la NO. La EAC se asocia a desplazamiento de NO a peróxido de hidrógeno EDHF (H2O2), que compensa en parte la pérdida de NO. Este desplazamiento puede estar mediado por el esfingolípido ceramida (producido mediante esfingomielinasa neutra en pacientes con EAC) y causa una producción endotelial de especies reactivas del oxígeno, disminuye así el NO y aumenta la concentración de H2O2 (fig. 21).
Estas anomalías in vitro de la vasodilatación mediada por el NO pueden ser importantes desde el punto de vista funcional y alteran la capacidad del corazón para autorregular el flujo sanguíneo coronario. En la figura 22A se muestran los efectos de la inhibición del NO sobre la relación de autorregulación coronaria en perros normales. Aunque el flujo sanguíneo en reposo no se altera, se observa un notable aumento de la presión coronaria hasta un punto en que los ajustes de la autorregulación intrínseca se agotan, de forma que cuando la presión coronaria distal pasa de 60 a 45 mmHg, una desviación similar a la que ocurre en respuesta a la duplicación de la frecuencia cardíaca, el flujo comienza a disminuir. Estudios de la microcirculación in vivo han demostrado que la inhibición de la síntesis de NO impide que las arterias de resistencia se dilaten al máximo en respuesta a la tensión de cizallamiento. Este efecto limitante refleja, probablemente, una resistencia excesiva en las arterias perforantes transmurales, que están corriente arriba de los estímulos metabólicos vasodilatadores y dependen, en gran medida, de la tensión de cizallamiento como estímulo para la vasodilatación local. Estas anomalías funcionales amplifican los efectos fisiológicos de una estenosis coronaria, dando lugar a la aparición de isquemia subendocárdica con una carga de trabajo inferior (fig. 22B).
Estas observaciones efectuadas en animales normales con alteraciones de la producción de NO parecen importantes para los estados fisiopatológicos asociados a la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en el ser humano. Por ejemplo, el flujo de reserva coronario experimenta una reducción importante en la hipercolesterolemia familiar incluso en ausencia de estenosis coronaria, y la mejoría de la función endotelial tras la reducción de las concentraciones de LDL con estatinas produce un aumento posterior de la reserva de flujo coronario en las arterias normales y estenosadas y una disminución de los signos clínicos de isquemia miocárdica. Es probable que la vasodilatación mediada por el NO afecte a la regulación de la perfusión del miocardio en otras enfermedades en las que también existe una alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio.
Repercusión de las anomalías microcirculatorias sobre las medidas fisiológicas del grado de estenosis
Si no existe ninguna disfunción microcirculatoria, debe observarse una correlación muy estrecha entre las mediciones cuantitativas del grado de estenosis durante la vasodilatación que se obtienen a partir de la reserva de flujo absoluta, la reserva de flujo relativa y la RFF. Desgraciadamente, esto suele ser más la excepción que la regla, y la disfunción microvascular o la variabilidad en la respuesta microcirculatoria a la vasodilatación farmacológica disocian la relación idealizada entre los diferentes índices de reserva de flujo coronario para un determinado grado de estenosis. En la figura 23A se muestra la relación entre mediciones invasivas pareadas de la reserva de flujo absoluta frente a la RFF obtenida a partir de la presión coronaria distal. La estenosis de escasa relevancia hemodinámica (RFF > 0,8) puede tener una reserva de flujo absoluta que oscila entre 1 y más de 5. Aunque esta variabilidad disminuye cuando la RFF es menor que 0,8, sigue siendo muy considerable hasta que la RFF cae por debajo de 0,5.
La variabilidad en la disfunción microvascular y las respuestas submáximas a vasodilatadores farmacológicos puede influir considerablemente a la hora de valorar la importancia fisiológica de una estenosis coronaria por medio de la RFF (o de la perfusión relativa con las técnicas de imagen). En la figura 23B, las dos líneas discontinuas muestran las relaciones idealizadas entre la reserva de flujo absoluta y la RFF (o reserva de flujo relativa en las pruebas de imagen por perfusión). Una disfunción microvascular con unas arterias coronarias normales (0% de estenosis) atenúa la reserva de flujo coronario. Por el contrario, con una estenosis determinada, la RFF medida en presencia de una enfermedad microvascular será mayor que cuando las respuestas vasodilatadoras son normales. Por consiguiente, cuando no se consigue la vasodilatación máxima, la RFF subestima la gravedad fisiológica de la estenosis. Probablemente, esto contribuye, al menos en parte, a la discordancia entre la RFF y la reserva de flujo coronario observada en estudios clínicos, y pone de manifiesto la importancia de combinar índices obtenidos a partir de la presión y del flujo para valorar la reserva vasodilatadora del lecho vascular coronario total. De hecho, la posibilidad de medir con gran fidelidad la presión y el flujo por medio de un único cable ha permitido desarrollar métodos para valorar la relación presión-flujo de la estenosis, así como las posibles anomalías en la reserva microcirculatoria, gracias a la posibilidad de determinar simultáneamente la RFF y la reserva de flujo coronario absoluta. La valoración conjunta de estos parámetros permite identificar circunstancias en las que anomalías mixtas por una estenosis y una microcirculación anómala contribuyen al impacto funcional de una estenosis coronaria.
CIRCULACIÓN CORONARIA COLATERAL
Tras una oclusión coronaria total, persiste una perfusión residual del miocardio que llega a través de canales coronarios colaterales originales que se abren cuando se desarrolla un gradiente de presión intercoronaria entre el vaso fuente y el receptor. En la mayoría de las especies animales, el flujo colateral original durante la oclusión es inferior al 10% del flujo en reposo y no basta para mantener la viabilidad del tejido más allá de 20 min. Hay una enorme variabilidad individual en la función de las colaterales coronarias entre los pacientes con estenosis crónicas. En las personas sin colaterales coronarias, la presión coronaria durante la oclusión con angioplastia con balón se reduce a unos 10 mmHg. En otros pacientes, las colaterales proliferan hasta el punto donde son suficientes no solo para mantener la perfusión normal en reposo, sino también evitar la isquemia inducida por una sobrecarga con trabajos cardíacos submáximos. La isquemia no aparece durante la oclusión con balón de la ICP cuando la RFF (basada en la presión de enclavamiento coronaria durante la oclusión menos la presión venosa) es mayor de 0,25. Un estudio transversal observacional extenso ha demostrado que los pacientes con una presión coronaria distal elevada procedente de colaterales reclutables durante la oclusión total transitoria con balón (RFF > 0,25) tienen una frecuencia menor de episodios cardiovasculares y una mayor supervivencia.
Arteriogenia y angiogenia
La proliferación de las colaterales coronarias se produce en respuesta a la isquemia repetida inducida por el esfuerzo, así como al desarrollo de gradientes de presión intraarteriales transitorios entre los vasos de origen y destino, a través de un proceso denominado arteriogenia. La presión coronaria cae de manera constante cuando la gravedad de la estenosis supera el 70% y el gradiente de presión intraarterial resultante aumenta la tensión de cizallamiento endotelial en las colaterales preexistentes de diámetro inferior a 200 µm. Esto produce un aumento progresivo de las colaterales mediante un proceso que depende de las fuerzas físicas y de los factores de crecimiento, en especial el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que es mediado por NOS. De este modo, los pacientes con una alteración de la vasodilatación mediada por el NO debida a factores de riesgo coronarios pueden tener una capacidad limitada para desarrollar colaterales coronarias en respuesta a una estenosis coronaria crónica.
La mayor parte del flujo colateral funcional procede de la arteriogenia a partir de las anastomosis epicárdicas existentes, que aumentan de tamaño para formar vasos maduros que pueden llegar a alcanzar un diámetro de 1 a 2 mm. La perfusión colateral también puede originarse en vasos de nuevo crecimiento, o angiogenia, a partir de la gemación de estructuras más pequeñas de tipo capilar que proceden de vasos preexistentes. Estos vasos proporcionan flujo colateral nutricional cuando se desarrollan en el borde entre las regiones isquémicas y no isquémicas. También puede producirse una angiogenia capilar en la región isquémica, lo que reduce la distancia intercapilar para el intercambio de oxígeno. Sin embargo, como la contribución de la resistencia capilar a la resistencia de la microcirculación es escasa, un aumento de la densidad capilar en ausencia de cambios en la resistencia arteriolar no incrementa de forma significativa la perfusión del miocardio.
En la actualidad existe un gran interés por las intervenciones experimentales para mejorar el flujo colateral (p. ej., mediante factores de crecimiento recombinantes, transferencias de genes in vivo y células progenitoras adultas). Aunque se ha demostrado que muchas intervenciones estimulan la angiogenia de capilares y mejoran la función del miocardio, son pocas las que incrementan la arteriogenia en las colaterales maduras y los estudios clínicos aleatorizados han sido decepcionantes. En parte, esto puede deberse al hecho de que con una actitud expectante se han obtenido aumentos mensurables de la presión miocárdica en vasodilatación máxima o de los índices de reserva del flujo coronario, condición imprescindible para la formación de colaterales funcionantes. La mejoría de la función del miocardio se ha usado como criterio de valoración, pero esta puede ser independiente del aumento de la perfusión y deberse a mecanismos que influyan más en el crecimiento y reparación de los miocitos cardíacos que en la angiogenia.
Regulación de la resistencia colateral
El control del flujo sanguíneo del miocardio procedente de las colaterales depende de una serie de resistencias que se originan en las anastomosis colaterales interarteriales, casi todas epicárdicas, y de la microcirculación distal original. La resistencia colateral es, por tanto, el principal determinante de la perfusión, y la presión coronaria distal a la oclusión crónica está ya cerca del límite de presión antirreguladora inferior. Debido a ello, la perfusión subendocárdica depende de forma fundamental de la presión aórtica media y de la precarga del VI de manera que se provoca la isquemia fácilmente con una hipotensión sistémica, aumentos de la presión telediastólica en el VI y una taquicardia. Como los vasos de resistencia distales, las colaterales se contraen cuando se bloquea la síntesis de NO, lo que provoca un agravamiento de la isquemia del miocardio que puede contrarrestarse con nitroglicerina. Al contrario que en la circulación coronaria original, los estudios experimentales han demostrado que las prostaglandinas vasodilatadoras producen una dilatación tónica de las colaterales coronarias, y el bloqueo de la COX con ácido acetilsalicílico exacerba la isquemia del miocardio en el perro. No se conoce que efecto tienen los prostanoides sobre la regulación de la resistencia de las colaterales coronarias en el ser humano.
Parece que en el miocardio que depende de las colaterales, los vasos de resistencia de la microcirculación distal están regulados por mecanismos similares a los de la circulación normal aunque con una vasodilatación dependiente del endotelio alterada en relación con estos últimos. Cabe destacar el hecho de que la zona remota perfundida normalmente en corazones colateralizados muestra también alteraciones en el control de los vasos de resistencia coronarios, lo que parece indicar que las anomalías no se limitan a la región que depende de las colaterales. Se ignora hasta qué punto esas anomalías microcirculatorias pueden alterar las respuestas autorreguladoras metabólicas y coronarias normales en las regiones miocárdicas remotas y dependientes de las colaterales.
CONSECUENCIAS METABÓLICAS Y FUNCIONALES DE LA ISQUEMIA
La relación íntima entre el aporte de oxígeno al corazón y el flujo sanguíneo coronario hace que una interrupción brusca de la perfusión regional tras una oclusión coronaria trombótica conduzca con rapidez al cese del metabolismo aerobio, al agotamiento del fosfato de creatina y a la aparición de la glucólisis anaerobia. A continuación, se produce una acumulación de lactato en el tejido, una reducción progresiva de las concentraciones hísticas de ATP y un depósito de catabolitos entre los que se encuentran los de la reserva de nucleótido de adenina. Si la isquemia se mantiene, se desarrolla una acidosis y el potasio comienza a salir hacia el espacio extracelular. Más tarde, las concentraciones de ATP caen por debajo de las requeridas para mantener la función de la membrana, con lo que se inicia la muerte del miocito.
Lesión irreversible y muerte del miocito
La evolución temporal y la magnitud de la lesión irreversible del tejido tras la oclusión coronaria son variables y dependen de la localización en la pared, del flujo coronario residual y de los factores hemodinámicos que influyen en el consumo de oxígeno. Si no existen colaterales importantes, la lesión irreversible del miocardio se inicia a los 20 min de la oclusión coronari. La lesión comienza en el subendocardio y con el tiempo progresa como un frente de onda desde las capas subendocárdicas a las subepicárdicas (fig. 24), lo que se debe al mayor consumo de oxígeno en el subendocardio y a la redistribución del flujo colateral a las capas más externas del corazón por los factores que influyen en la compresión del flujo a una presión coronaria reducida. En el infarto experimental, la totalidad del subendocardio sufre una lesión irreversible en la hora siguiente a la oclusión y la progresión transmural del infarto se completa en las 4 a 6 h posteriores a la oclusión coronaria. Los factores que aumentan el consumo de oxígeno en el miocardio (p. ej., taquicardia) o que reducen su aporte (p. ej., anemia o hipotensión arterial) aceleran la progresión de la lesión irreversible. Por el contrario, la isquemia reversible repetida o la angina previa a una oclusión pueden reducir la lesión irreversible gracias a un preacondicionamiento.
El factor más importante para la evolución temporal real de la lesión irreversible en los pacientes con EAC crónica es la magnitud del flujo coronario residual a través de las colaterales o de una oclusión coronaria subtotal. La relación entre el tamaño del infarto y el área de riesgo de isquemia durante una oclusión total son inversamente proporcionales al flujo colateral y explica, probablemente, la función importante del vaso colateral en la determinación del pronóstico. Cuando el flujo colateral subendocárdico supera aproximadamente un 30% al flujo en reposo, evita el infarto durante períodos de isquemia de duración superior a 1 h. Una isquemia subendocárdica más moderada (p. ej., una reducción del flujo no mayor del 50%) puede persistir durante al menos 5 h sin provocar una lesión irreversible significativa. Esto explica el que puedan encontrarse signos y síntomas de isquemia durante largos períodos sin que se produzca una necrosis significativa del miocardio, así como la observación clínica de que la reperfusión coronaria tardía en una isquemia en evolución puede salvar el miocardio pasado el límite de 6 h que establecen los modelos experimentales de IM.
La muerte celular en el IM obedece a múltiples mecanismos. La reperfusión produce una necrosis inmediata del miocito con rotura del sarcolema y salida de contenido celular hacia el espacio extracelular. La llegada de los leucocitos al área afectada puede amplificar la lesión. En etapas posteriores, los miocitos que inicialmente se salvaron pueden sufrir una muerte celular programada o apoptosis, que puede contribuir a aumentar la lesión tardía del miocardio. La apoptosis es una involución coordinada del miocito que elude la inflamación asociada a la muerte celular por necrosis. Como la apoptosis es un proceso que depende de la energía, si la energía disponible no es suficiente, las células se ven forzadas a derivar hacia la vía de la necrosis. En situaciones de mayor cronicidad, la autofagia puede contribuir a los mecanismos de la muerte del miocito. Debido a la complejidad temporal de la lesión irreversible, se continúa discutiendo la importancia relativa de cada mecanismo del IM. No obstante, la modulación de los mecanismos que contribuyen a la muerte celular tardía podría evitar un remodelado perjudicial del VI.
Isquemia reversible y acoplamiento perfusión-contracción
La isquemia reversible es bastante más frecuente que la lesión irreversible. La isquemia dependiente del aporte puede deberse a una oclusión coronaria temporal secundaria a un vasoespasmo coronario o a una trombosis transitoria en una arteria coronaria con una estenosis crítica, que producen una isquemia transmural similar a la que existe al principio de un IM. La isquemia inducida por la demanda se debe a la incapacidad para aumentar el flujo es respuesta a los incrementos de consumo de oxígeno por el miocardio en cuyo caso la isquemia afecta sobre todo al subendocardio. Los efectos sobre la relajación diastólica del miocardio son muy distintos con la isquemia secundaria al aporte, que aumenta la distensibilidad del VI, y la debida a la demanda, que la reduce. Durante un episodio de isquemia transmural espontánea se produce una secuencia bastante estereotipada de cambios fisiológicos. La oclusión coronaria provoca una caída inmediata de la saturación de oxígeno en las venas coronarias, con una reducción de la producción de ATP. Esto da lugar a una reducción de la contracción regional con varios latidos que en 1 min acaban en discinesia, con lo que la contracción regional cesa, la contractilidad global del VI (dP/dt) disminuye, se produce un aumento progresivo de la presión telediastólica en el VI y la presión arterial cae. La magnitud de esas alteraciones hemodinámicas sistémicas varía con la gravedad de la isquemia y con la cantidad de VI isquémico. En 2 min se producen alteraciones electrocardiográficas del segmento ST cuando la salida del potasio hacia el espacio extracelular llega a una concentración crítica. Los síntomas de dolor precordial son variables y suelen ser el último acontecimiento que se produce en la evolución de la isquemia. Cuando se restablece la perfusión, la secuencia se invierte y el dolor torácico desaparece antes de que cedan las alteraciones hemodinámicas; sin embargo, la contracción regional puede permanecer deprimida como reflejo del desarrollo de un aturdimiento del miocardio. En la isquemia provocada por el ejercicio la secuencia es similar, aunque la evolución temporal puede ser más lenta debido a que la isquemia afecta sobre todo al subendocardio. Debido al retraso temporal en el desarrollo de la angina y a otros factores, muchos episodios de descenso del segmento ST no producen síntomas clínicos. También es probable que los episodios muy breves de isquemia, solo detectables por los índices más sensibles, como la reducción de la contracción regional o las elevaciones de la presión telediastólica, puedan no tener traducción electrocardiográfica.
Acoplamiento agudo perfusión-contracción durante la isquemia subendocárdica
Cuando la presión coronaria distal a una estenosis cae por debajo del límite inferior de la autorregulación, la reserva de flujo se agota, lo que se traduce en la aparición de una isquemia subendocárdica. En estos casos existe una estrecha relación entre las reducciones del flujo subendocárdico y las de la función contráctil regional del corazón medidas con métodos sensibles como el grosor de la pared regional. Existe una relación relativamente lineal entre las reducciones relativas del flujo sanguíneo subendocárdico y la reducciones relativas del grosor regional de la pared tanto en reposo como durante la taquicardia o la disfunción distal a una estenosis crítica inducida por el ejercicio32 (fig. 25). Esta es la base para el uso de la función miocárdica regional como índice de la gravedad de la isquemia subendocárdica durante las pruebas de imagen con sobrecarga.
Hibernación a corto plazo
En la isquemia en estado de equilibrio, el estrecho acoplamiento entre la perfusión y la contracción conduce a una reducción del consumo regional de oxígeno y de la captación de energía, un fenómeno conocido como hibernación a corto plazo. En este caso se restablece el equilibrio entre el aporte y la demanda, como lo demuestra la regeneración de la creatina fosfato y del ATP cuando cede la producción de lactato, a pesar de la persistencia de la hipoperfusión. La hibernación a corto plazo es un estado muy inestable, y pequeños incrementos de los factores que influyen en la demanda de oxígeno por el miocardio pueden desencadenar una nueva isquemia y un rápido deterioro de la función y del metabolismo. Así, la capacidad de la hibernación a corto plazo para evitar la necrosis se ve limitada por la gravedad y la duración de la isquemia, y es frecuente el desarrollo de una lesión irreversible cuando dura más de 12-24 h.
Consecuencias funcionales de la isquemia reversible
Tras el restablecimiento de la perfusión del miocardio persisten varias consecuencias tardías de la isquemia. Estas consecuencias reflejan tanto los efectos agudos como los tardíos sobre la función regional, y también la protección del corazón frente a posteriores episodios de isquemia. En la fase más crónica producen miocardio hibernante, que se caracteriza por una disfunción crónica de la contracción y unos mecanismos celulares regionales que reducen las funciones contráctil y metabólica del corazón como forma de protegerlo frente a una lesión irreversible. La compleja interrelación entre estas entidades se resume en la figura 26. En la práctica clínica, resulta difícil separar todos los diversos mecanismos que contribuyen al desarrollo de un miocardio disfuncional viable secundario a la isquemia porque todos pueden coexistir en cierta medida en el mismo corazón. Sin embargo, sí es posible separarlos experimentalmente y a continuación se exponen sus características más importantes obtenidas en los estudios básicos.
Preacondicionamiento y postacondicionamiento del miocardio
Una isquemia breve y reversible previa a una oclusión coronaria prolongada reduce la necrosis de los miocitos, un fenómeno que se ha denominado preacondicionamiento agudo. Como es frecuente que el IM agudo vaya precedido de angina, el preacondicionamiento es un mecanismo endógeno que puede retrasar la evolución de la lesión miocárdica irreversible. El preacondicionamiento agudo puede inducirse con fármacos bien estimulando el receptor A1 de la adenosina o bien con otros diversos agonistas que estimulen la proteína cinasa C o abran los canales KATP mitocondriales, lo que se ha demostrado en el ser humano con reducción de la isquemia objetiva y subjetiva como criterio de valoración durante angioplastias en oclusiones coronarias sucesivas. El preacondicionamiento se produce también de forma crónica (preacondicionamiento tardío) y, una vez inducido, persiste durante un período de hasta 4 días. Este preacondicionamiento reduce el tamaño del IM y protege al corazón del aturdimiento provocado por la isquemia. Los mecanismos del preacondicionamiento crónico son la síntesis de proteínas, con estimulación de la forma inducible de la NOS (iNOS) y de la COX-2 y abertura del canal KATP mitocondrial. Un último mecanismo de protección, el postacondicionamiento miocárdico, consiste en la capacidad de proporcionar protección cardíaca mediante la producción de una isquemia intermitente o la administración de agonistas farmacológicos en la reperfusión. Tiene muchas posibilidades de influir en la lesión irreversible, ya que puede inducirse una vez que se ha establecido la isquemia miocárdica y no requiere tratamiento previo. El efecto protector se produce, fundamentalmente, por medio de la activación de vías de la cinasa de rescate de las lesiones por reperfusión, limitando, de ese modo, la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial. Algunos estudios clínicos de pequeña envergadura, en los que se ha utilizado el postacondicionamiento mecánico o farmacológico, han proporcionado resultados muy prometedores. Sin embargo, el primer estudio comparativo aleatorizado numeroso no demostró un descenso significativo mediante postacondicionamiento de la combinación mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Por tanto, queda por demostrar la utilidad de estas medidas novedosas como tratamiento complementario en el contexto de tratamiento de reperfusión del IM agudo.
Aturdimiento miocárdico. La función del miocardio se normaliza con rapidez tras un episodio único de isquemia de menos de 2 min de duración. Cuando la duración y la intensidad de la isquemia aumentan, la recuperación de la función se retrasa a pesar del restablecimiento del flujo sanguíneo. La función miocárdica regional se mantiene deprimida hasta durante 6 h tras la resolución de la isquemia después de un período de oclusión de 15 min sin que se produzca necrosis tisular; este fenómeno se conoce como aturdimiento miocárdico (fig. 27). Una característica definitoria del aturdimiento miocárdico, pero sin otras alteraciones, es que su función permanece deprimida, aunque la perfusión miocárdica en reposo sea normal. Es decir, se produce una disociación en la relación, habitualmente estrecha, entre flujo subendocárdico y función. El aturdimiento miocárdico también se produce como consecuencia de una isquemia por aumento de la demanda. Por ejemplo, la isquemia provocada por el ejercicio puede dar lugar a una disminución de la función regional distal a una estenosis coronaria que persiste horas después de que se restablezca la perfusión y, asimismo, una isquemia repetida puede conducir a un aturdimiento acumulativo. La isquemia subletal prolongada, como la de una hibernación a corto plazo, conduce a un aturdimiento cuando se restablece la perfusión, que puede tardar hasta 1 semana en ceder en ausencia de necrosis. Esto puede ser una causa importante de miocardio disfuncional reversible en el contexto de una reducción aguda del flujo asociada a un síndrome coronario agudo (SCA). El aturdimiento miocárdico es también responsable del fallo de bomba que sigue a la circulación extracorpórea. Además, pueden coexistir áreas de aturdimiento miocárdico con miocardio lesionado irreversiblemente y contribuye a la mejoría de la función ventricular dependiente del tiempo que sigue al IM.
El reconocimiento del aturdimiento miocárdico es importante en la clínica porque la función contráctil se normaliza durante la estimulación con fármacos inótropos, incluidos los agonistas β-adrenérgicos. Al contrario que en otros estados disfuncionales, la función se normaliza de manera espontánea en 1 semana, siempre que la isquemia no recidive. Si antes de que la función se normalice se desarrolla una isquemia reversible de repetición, puede producirse un estado de disfunción persistente o aturdimiento crónico. Es probable que en el mecanismo celular del aturdimiento intervenga la lesión del miocardio mediada por radicales libres y la reducción de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio.
Miocardio hibernante crónico
El miocardio disfuncional viable se define como cualquier región miocárdica donde la función contráctil mejora tras una revascularización coronaria. Esta amplia definición de la disinergia reversible abarca tres categorías distintas con mecanismos fisiopatológicos bastante diversos (tabla 1). Tras una isquemia aguda lo habitual es que la función se normalice por completo, salvo si existe una disfunción crónica del miocardio. Oclusiones breves o una isquemia moderada prolongada (hibernación de corta duración) dan lugar a un aturdimiento postisquémico en ausencia de infarto, con una recuperación funcional completa y rápida (en 1 semana a partir de la reperfusión). La evolución temporal de la mejoría depende de alguna manera de la duración y la gravedad del episodio isquémico. La disinergia reversible con retraso de la mejoría funcional también puede deberse a un remodelado estructural del corazón (p. ej., remodelado del miocardio remoto en la insuficiencia cardíaca, disminución del volumen del infarto en las primeras semanas tras la repercusión coronaria). Estas últimas circunstancias pueden identificarse con facilidad cuando se consideran la situación clínica, la anatomía coronaria y la valoración de la perfusión del miocardio. La presencia de reserva contráctil durante la administración de dobutamina como factor de predicción de la recuperación funcional se ha valorado en muchos estudios clínicos, pero, aunque identifica la probabilidad de recuperación funcional, no permite distinguir los distintos estadios fisiopatológicos que subyacen a la disinergia reversible. Conocer la causa puede ser importante, hasta el punto de que esto influirá en la evolución temporal y la magnitud de la recuperación funcional tras la revascularización en los pacientes sometidos a esta con el fin de tratar una insuficiencia cardíaca isquémica.
La disfunción segmentaria crónica consecutiva a episodios repetidos de isquemia (a menudo sin repercusión clínica) es frecuente y afecta al menos a un área de distribución coronaria en más del 60% de los pacientes con miocardiopatía isquémica (fig. 28). Cuando el flujo en reposo relativo de una región alejada es normal en el miocardio disfuncional distal a una estenosis, la región muestra aturdimiento crónico. Por el contrario, cuando el flujo en reposo relativo disminuye en ausencia de síntomas o signos de isquemia, la causa es un miocardio hibernante. Ahora está claro que ambas situaciones pueden encontrarse en los pacientes y representan extremos en el espectro de respuestas adaptativas y maladaptativas a la isquemia crónica reversible. Se precisan nuevos estudios de viabilidad sobre todo para distinguir el infarto del miocardio hibernante porque el miocardio siempre es viable cuando el flujo en reposo es normal.
En un principio se pensaba que el miocardio hibernante se debía a una reducción primaria del flujo similar a la de los modelos experimentales de isquemia moderada prolongada de hibernación a corto plazo. Aunque este es un mecanismo verosímil para el desarrollo de miocardio hibernante asociado a un SCA, los estudios experimentales demostraron más tarde que cuando las reducciones del flujo se mantienen durante más de 24 h, el infarto subendocárdico tardío es la regla y no la excepción. Muchos pacientes con miocardio hibernante muestran disfunción del VI en lugar de una isquemia sintomática. Varios estudios realizados en animales han demostrado que las reducciones del flujo en reposo relativo son más bien la consecuencia y no la una causa de la disfunción contráctil.
Este modelo, importante para la enfermedad coronaria crónica, se propuso cuando los estudios con una estenosis lentamente progresiva de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (DAI) demostraron que la disfunción con flujo en reposo normal compatible con un aturdimiento crónico precede al desarrollo del miocardio hibernante en 3 meses (fig. 29). La progresión desde un miocardio crónicamente aturdido (con flujo en reposo normal) a un miocardio hibernante (con flujo reducido) depende de la importancia funcional de la estenosis crónica de la arteria que irriga la región de la DAI y es probable que refleje una tendencia a producir isquemia de repetición tanto de aporte como inducida por el ejercicio. Esta progresión puede evolucionar en tan solo 1 semana a partir de la creación de una estenosis crítica que agote la reserva de flujo coronario. Cuando la disfunción regional progresa del aturdimiento crónico al miocardio hibernante, los miocitos adoptan características regionales similares a las de un corazón extraído con insuficiencia avanzada. Los miocitos cardíacos de la zona remota con perfusión normal pueden ser normales o mostrar alteraciones estructurales similares a las de la región disfuncional. A continuación, se resumen algunas de las respuestas celulares más importantes.
Apoptosis, pérdida de miocitos y pérdida de miofibrillas. La frecuencia de muerte focal de miocitos por apoptosis varía durante el desarrollo de una disfunción viable del miocardio y es probable que sea la responsable de las diferencias en la frecuencia de la apoptosis cuando se estudian -biopsias de pacientes. Experimentalmente, la apoptosis es muy importante durante la transición del miocardio con aturdimiento crónico al miocardio hibernante, momento en el que se produce la pérdida de alrededor del 30% de los miocitos regionales. La pérdida de miocitos da lugar a una hipertrofia regional compensadora de estas células para mantener una pared de grosor más o menos normal. Las características microscópicas ópticas y ultraestructurales del miocardio hibernante en muestras de biopsias transmurales consisten en pequeños aumentos del tejido conjuntivo intersticial, pérdida de miofibrillas (miólisis), aumento del depósito de glucógeno y minimitocondrias. Los modelos animales experimentales de miocardio hibernante desarrollaron estas alteraciones estructurales en tan solo 2 semanas, pero también se encuentran en regiones remotas del corazón en las que la perfusión es normal. En los pacientes se han descrito asimismo alteraciones celulares globales en ausencia de estenosis, lo que indica que es probable que estos cambios estructurales se deban a una elevación crónica de la precarga. Por tanto, aunque se ha insistido en la desdiferenciación celular como un mecanismo de adaptación, es probable que no exista una relación causal entre las alteraciones ultraestructurales globales y las respuestas regionales a la isquemia en el miocardio hibernante.
Supervivencia celular y programa antiapoptósico en respuesta a la isquemia de repetición. La variabilidad de la regulación de las vías de supervivencia de las células en respuesta a la isquemia de repetición ha sido bien documentada. Algunos estudios han demostrado un aumento de los mecanismos cardioprotectores en respuesta a la isquemia de repetición reversible que puede minimizar la muerte de los miocitos y la fibrosis en situaciones crónicas. En estudios experimentales en animales sin insuficiencia cardíaca se ha visto que las proteínas antiapoptósicas y de estrés como la proteína de choque térmico (HSP) 70 están aumentadas, mientras que se han descrito un aumento de proteínas proapoptósicas y un perfil de muerte celular progresiva y fibrosis en las biopsias de pacientes con miocardio hibernante e insuficiencia cardíaca. Es probable que la variabilidad entre estudios refleje la frecuencia y gravedad de la isquemia, la modulación por la activación neurohormonal en la insuficiencia cardíaca y la complejidad de la expresión temporal de las respuestas bien y mal adaptativas en el miocardio sometido a una isquemia repetida crónica. A este respecto, se ha podido demostrar que la importancia fisiológica de una estenosis (es decir, la reserva de flujo coronario) representa un factor determinante importante de los mecanismos intrínsecos de adaptación del miocardio a la isquemia.
Metabolismo y energía en el miocardio hibernante. Una vez adaptado, las respuestas metabólicas y contráctiles del miocardio hibernante parecen disociarse de los factores externos del trabajo cardíaco. Por tanto, es posible que se produzca un aumento submáximo del consumo de oxígeno sin que aparezca una isquemia subendocárdica inmediata. Experimentalmente, parece que la relación entre aporte y demanda es de un rango más bajo en la región del miocardio hibernante que en el normal, y similar al del corazón no isquémico en insuficiencia. Aunque el contenido de glucógeno aumenta, los valores máximos de captación de glucosa durante la estimulación con insulina no se modifican. En estudios con mitocondrias aisladas de cerdo con miocardio hibernante se han observado alteraciones en la respiración mitocondrial con regulación a la baja del uso de energía y el consumo de oxígeno. Esto ralentiza el uso de ATP y mantiene, presumiblemente, la viabilidad celular durante la isquemia aguda superpuesta. El análisis proteómico ha demostrado una reducción de las múltiples proteínas implicadas en el metabolismo oxidativo y el transporte de electrones. Algunos cambios celulares y moleculares, pero no todos, asociados a hibernación revierten tras la revascularización, lo que puede contribuir al fracaso de la normalización completa de la función contráctil en ausencia de IM.
Falta de homogeneidad en la inervación simpática, las respuestas β-adrenérgicas y la muerte súbita. En el miocardio hibernante, la respuesta contráctil se reduce y muestra una relación parcial con la disminución regional del acoplamiento β-adrenérgico adenilil ciclasa, algo similar a lo que ocurre de manera global en la insuficiencia cardíaca avanzada. Esto puede estar relacionado con el desbordamiento local de noradrenalina y con la captación presináptica reducida de esta hormona. La falta de homogeneidad resultante en la función nerviosa simpática del miocardio puede ser una de las razones que justifiquen la tendencia del miocardio hibernante experimental a desarrollar arritmias ventriculares y fibrilación ventricular mortales. Por consiguiente, el impacto favorable que tiene la revascularización coronaria sobre la supervivencia podría deberse a la inversión de la inestabilidad eléctrica y a la mejora de la disfunción contráctil. A pesar de este efecto, la cantidad de miocardio desnervado viable sigue siendo un importante factor predictivo de muerte por arritmia en pacientes con miocardiopatía isquémica.
Adaptación satisfactoria frente a degeneración en el miocardio hibernante. Existe una divergencia considerable en los estudios sobre la anatomía patológica del miocardio hibernante con disinergia reversible. En un extremo, algunos investigadores creen que el miocardio está destinado a sufrir muerte irreversible del miocito, idea que se apoya en los datos que muestran una amplia fibrosis (> 30% del tejido) y grandes anomalías en el metabolismo de alta de energía del fosfato y en el análisis retrospectivo que indica que el grado de fibrosis es proporcional a la duración del miocardio hibernante. En el otro extremo, en algunas situaciones, la fibrosis no es una característica importante y las características energéticas del miocardio en reposo son normales, lo que apunta a que el miocardio hibernante puede permanecer sin sufrir degeneración progresiva durante períodos prolongados. Actualmente, se desconocen los factores que favorecen una vía a la degeneración progresiva frente a la adaptación, pero podrían estar modulados por la activación neurohormonal superpuesta y el aumento de las concentraciones de citocinas que se observan en la insuficiencia cardíaca clínica avanzada, así como la lesión irreversible intermitente que se produce por las reducciones intermitentes del flujo coronario por debajo del umbral necesario para mantener la viabilidad de los miocitos.
