Una necesidad única e ineludible ha impulsado la evolución del sistema cardiovascular: la necesidad de suministrar rápidamente sustancias metabólicas, como el O2 y la glucosa, a las células de un organismo grande. La escotilla de parto, por así decirlo, es la pared capilar. El intercambio de materiales a través de la pared capilar es la carga útil para todo el sistema enormemente complejo de bombas, válvulas, tubos y potenciales eléctricos que llamamos sistema cardiovascular, la razón principal de su existencia.
Organización y perfusión de los vasos de intercambio
El término «vaso de intercambio» abarca no solo los capilares, sino también, estrictamente hablando, los microvasos inmediatamente aguas arriba y aguas abajo, ya que se produce cierta transferencia de O2 a través de las paredes de las arteriolas terminales y cierta transferencia de líquido a través de las paredes de las vénulas pericíticas (postcapilares). Sin embargo, los capilares representan la mayor parte del intercambio de solutos y fluidos.
Abastecimiento y drenaje de un lecho capilar
Las arterias terminales más pequeñas se ramifican en arteriolas de primer orden, y las divisiones posteriores dan lugar a arteriolas terminales, los últimos vasos arteriales con músculo liso en la pared. Cada arteriola terminal se divide en un grupo o módulo de capilares (Figura 1). Capilar significa «parecido a un pelo», un capilar típico de 500 a 1000 μm de largo y 4 a 8 μm de ancho, por lo tanto, invisible a simple vista. La existencia de capilares fue inferida por William Harvey, a partir de su demostración de que la sangre fluye de las arterias a las venas; no fue hasta la invención del microscopio que Malpighi, en 1661, observó por primera vez capilares en la superficie del pulmón de la rana.
Los extremos venosos de los capilares se unen para formar vénulas pericíticas (vénulas postcapilares). Estos son vasos de paredes delgadas, de ~ 15 μm de ancho, con pericitos pero no músculo liso que rodea el endotelio. Las vénulas pericíticas son altamente permeables al agua y juegan un papel importante en la inflamación. El músculo liso reaparece en las paredes de las vénulas de 30 a 50 μm de ancho.
Las anastomosis arteriovenosas son microvasos musculares, de 20 a 130 μm de ancho, que unen las arteriolas directamente a las vénulas, sin pasar por la red capilar. Se encuentran principalmente en la piel de las extremidades (dedos, nariz, labios, lóbulos de las orejas), donde son importantes para la regulación de la temperatura.
La densidad capilar se adapta a la función tisular
El número de capilares empaquetados en una unidad de volumen de tejido se denomina densidad capilar y está regulado por la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento endotelial inducible por hipoxia (HIF). El músculo esquelético contiene 300-1000 capilares por mm2 de sección transversal, o 1-3 capilares por fibra muscular. El entrenamiento de resistencia estimula la angiogénesis y puede elevar la relación capilar-fibra a 6-8. En el miocardio y el cerebro, donde la tasa metabólica es alta y sostenida, la densidad capilar es correspondientemente alta, ~ 3000 por mm2. Esto tiene dos ventajas:
- Una alta densidad capilar aumenta el área de superficie endotelial disponible para el intercambio de gases y nutrientes. El área de superficie capilar aumenta de ~ 100 cm2 por gramo en el músculo esquelético a ~ 500 cm2 por gramo en el miocardio o el cerebro.
- Una alta densidad capilar reduce la distancia entre el torrente sanguíneo y las células del tejido. Esto es importante porque la distancia afecta profundamente el tiempo necesario para el transporte difusivo.
Los pulmones proporcionan el ejemplo más extremo de empaquetamiento capilar; Aquí, la superficie capilar es de unos asombrosos 3500 cm2 por gramo, por razones funcionales obvias
Las arteriolas terminales regulan el número de capilares perfundidos
El estado contráctil de las arteriolas terminales controla el número de capilares que están bien perfundidos con sangre en un momento dado. La relajación de una arteriola individual permite una perfusión enérgica del módulo capilar asociado, y dichos capilares se denominan «abiertos». La contracción de una arteriola terminal ralentiza o detiene el flujo sanguíneo a través de su módulo capilar asociado, y dichos capilares se denominan «cerrados». En el músculo esquelético en reposo, algunas arteriolas se relajan y otras se contraen en un momento dado. Como resultado, una fracción sustancial de los capilares se «cierra» en cualquier instante y la distribución del flujo es desigual. Esta heterogeneidad de la perfusión tisular es característica de muchos tejidos en reposo. Cuando el tono arteriolar disminuye, la perfusión capilar se vuelve más uniforme; En otras palabras, la vasodilatación mejora la homogeneidad de la perfusión tisular.
La regulación del número de capilares perfundidos solía atribuirse a una bestia en gran parte mítica, el «esfínter precapilar». En realidad, no hay un anillo esfinteriano discreto de músculo en la entrada capilar en la mayoría de los tejidos. Es la arteriola terminal la que regula el número de capilares abiertos y cerrados en general.
El flujo sanguíneo capilar varía con el tiempo debido a la vasomoción
Una arteriola individual no suele permanecer relajada o contraída por mucho tiempo; su tono muscular cambia constantemente. Esto se llama vasomoción. En algunos tejidos, como el músculo esquelético en reposo, la vasomoción tiene un ritmo regular, con un tiempo de ciclo de ~ 15 s; En otros tejidos, como la piel, la vasomoción es menos regular. Debido a la vasomoción arteriolar, el flujo sanguíneo en un capilar individual tiende a fluctuar; puede aumentar y disminuir cada 15 s más o menos, y puede detenerse por un tiempo en capilares «cerrados».
El tiempo de tránsito capilar gobierna el tiempo disponible para el intercambio
El tiempo que tarda un glóbulo rojo en pasar a través del lecho capilar, desde la entrada hasta la salida, se denomina tiempo de tránsito. El tiempo de tránsito representa el tiempo disponible para que cada unidad de sangre descargue O2 y glucosa, y se cargue con CO2 y urea. La vasomoción hace que los tiempos de tránsito varíen, pero un tiempo de tránsito típico en un capilar bien perfundido es de 0,5 a 2 s (la velocidad de la sangre es de 300 a 1000 μm / s). El tiempo de tránsito puede caer a alrededor de 0,25 s durante el ejercicio porque las arteriolas se dilatan y aumenta la velocidad de la sangre. Durante el ejercicio humano extremo, cuando el gasto cardíaco es muy alto, el tiempo de tránsito a través de los capilares pulmonares puede llegar a ser tan corto que la sangre emerge sin haber tenido tiempo de alcanzar la saturación completa de O2 (ver sección 10.10).
Tres tipos de capilares
La microscopía electrónica ha revelado tres tipos básicos de capilares. Son, en orden de permeabilidad creciente al agua, los capilares continuos, fenestrados y discontinuos.
El capilar continuo
Los capilares continuos ocurren en el músculo esquelético, el miocardio, la piel, los pulmones, el tejido conectivo y la grasa. Una forma especializada, el capilar apretado, se produce en el sistema nervioso central y los testículos. La circunferencia comprende un anillo de 1 a 3 células endoteliales rodeadas por una membrana basal continua (Figura 2a). Debido a la delgadez de las células, la distancia de difusión transcapilar es de solo ~0,3 μm. Los pericitos, anteriormente llamados células de Rouget, envuelven parcialmente el exterior del capilar. Estudios recientes de eliminación genética en ratones han indicado que los pericitos regulan el diámetro y la estructura capilar. Los pericitos están inusualmente bien desarrollados alrededor de los capilares de la retina y parecen ser contráctiles en este tejido.
Las características estructurales de los capilares continuos que influyen en el intercambio de solutos son principalmente las siguientes:
- La hendidura intercelular transmite agua y pequeños solutos insolubles en lípidos, por ejemplo, glucosa. Estas pequeñas moléculas se abren paso a través de las roturas en las hebras de unión (Figura 3).
- El glicocáliz luminal excluye las proteínas plasmáticas del acceso a la hendidura, pero es permeable al agua y al soluto pequeño.
- El sistema caveola/vesícula transfiere moléculas grandes lentamente a través de la pared.
Los capilares fenestrados están especializados para la filtración rápida de fluidos
Los capilares fenestrados son al menos un orden de magnitud más permeables al agua y a los pequeños solutos insolubles en lípidos que los capilares continuos. Se encuentran en tejidos que se especializan en el intercambio de fluidos (riñones, glándulas exocrinas, mucosa intestinal, revestimiento sinovial de las articulaciones, plexo coroideo, cuerpo ciliar del ojo) y en glándulas endocrinas. El endotelio está perforado por grupos de pequeñas ventanas circulares, o fenestras, con un diámetro de 50-60 nm (Figura 10.2b). Cada fenestra está unida por una membrana extremadamente delgada, el diafragma, que tiene un grosor de 4 a 5 nm, excepto en los capilares glomerulares renales, donde el diafragma está ausente. El diafragma se asemeja a una voltereta, con aberturas en forma de cuña entre los radios, a través de las cuales el agua, los nutrientes y las hormonas pueden pasar muy rápidamente para llegar al tejido circundante. El único componente diafragmático conocido actualmente es una glicoproteína, la proteína asociada a la vesícula plasmalomal (PV-1).
Las fenestras parecen formarse cuando el VEGF de las células vecinas provoca una extirpación local del citoesqueleto endotelial de F-actina. Esto se aproxima mucho a las membranas luminal y abluminal. Los capilares glomerulares renales tienen una densidad excepcionalmente alta de fenestra y las células circundantes (podocitos) expresan niveles muy altos de VEGF. Por el contrario, en ratones knockout heterocigotos con niveles bajos de VEGF, las fenestras no se desarrollan.
Los capilares discontinuos permiten el recambio de las células sanguíneas
Los capilares discontinuos o sinusoidales tienen espacios endoteliales de más de 100 nm de ancho, con una discontinuidad correspondiente en la lámina basal, por lo que estos capilares son altamente permeables, incluso a las proteínas plasmáticas. Los capilares discontinuos ocurren en órganos donde los glóbulos rojos o los glóbulos blancos necesitan migrar entre la sangre y el tejido, es decir, en la médula ósea, el bazo y el hígado.
Difusión, convección y reflexión a través de una membrana porosa
Antes de tratar la permeación de solutos a través de la pared capilar, puede ser útil una breve descripción del transporte pasivo a través de membranas porosas.
Los solutos se difunden, mientras que el agua fluye
El agua y los solutos (por ejemplo, glucosa) atraviesan la pared capilar por transporte pasivo; es decir, sin que intervenga ningún gasto energético por parte del endotelio. Sin embargo, los solutos cruzan la pared por un proceso físico completamente diferente al del agua. El agua fluye a través de la pared por un gradiente de presión, mientras que un soluto metabolizado, como la glucosa o el O2, se difunde a través de la pared por su gradiente de concentración (Figura 4). Ya en 1919, el fisiólogo danés August Krogh estableció que la difusión pasiva explica la transferencia de O2 de la sangre al músculo.
Es cierto que los solutos como la glucosa también son arrastrados por el agua que fluye continuamente a través de la pared capilar en un proceso llamado transporte convectivo. Sin embargo, el flujo de agua es tan lento que generalmente contribuye poco al transporte de un metabolito o fármaco; La difusión es mucho más rápida en distancias capilares-celulares. (Para prueba, véase la nota al pie de la Tabla 2) Otra fuente de confusión es la afirmación común de los libros de texto de que las moléculas de agua pueden cruzar la pared muy rápidamente por difusión. Si bien esto es cierto, es una pista falsa porque la difusión del agua es bidireccional y no logra un transporte neto.
Por lo tanto, para comprender el movimiento transcapilar de la glucosa, los aminoácidos, los fármacos y otros metabolitos insolubles en lípidos en la mayoría de los tejidos (excepto el cerebro; ver Sección 10.8), debemos centrarnos en la difusión pasiva no mediada por portadores a través de una membrana porosa.
La ley de Fick describe el transporte difusivo libre en un fluido
La física básica del transporte difusivo fue elaborada por Adolf Fick, profesor de fisiología en la Universidad de Würzburg en Alemania. La primera ley de difusión de Fick (1855) establece que la masa de soluto transferida por difusión por unidad de tiempo, Js , a través de un cuerpo de líquido depende de cuatro factores (Figura 5a):
- Js es directamente proporcional a la diferencia de concentración, C1 − C2 o ΔC (delta significa ‘una diferencia en’).
- Js es inversamente proporcional a la distancia de difusión, Δx. La relación ΔC/Δx se denomina gradiente de concentración.
- Js es directamente proporcional al área de superficie, A.
- Js es directamente proporcional al coeficiente de difusión del soluto o difusividad, D.
La ley de Fick se puede escribir así:
Js = −DAΔC/Δx
El signo negativo, que a menudo desconcierta a los estudiantes, es una convención matemática para mostrar que el transporte es «cuesta abajo», es decir, cuesta abajo en el gradiente de concentración. El coeficiente de difusión es una medida de la facilidad con la que una especie molecular determinada se desliza a través del disolvente. Dado que las moléculas grandes encuentran más fricción que las pequeñas, D está inversamente relacionado con el tamaño del soluto; las moléculas pequeñas, como la glucosa, tienen una D grande y se difunden más rápido que las moléculas grandes, como la albúmina.
Los poros impiden el transporte difusivo
Cuando un soluto se difunde a través de un gran cuerpo de disolvente, las paredes distantes del recipiente no afectan al soluto y el proceso se denomina difusión libre. Por el contrario, cuando un soluto se difunde a través de poros muy estrechos en una membrana, como en la pared capilar, la difusión se ralentiza por tres factores distintos.
Reducción del área disponible para la difusión
Cuando un soluto se limita a poros llenos de agua, el área máxima disponible para la difusión es el área total de poros Ap , que suele ser un porcentaje muy pequeño del área de superficie total de la membrana S (Figura 5b). Esto reduce la velocidad de transporte por el factor Ap /S. Un efecto adicional, la exclusión estérica, puede reducir el área disponible a menos de Ap / S (Figura 6a). Para una molécula de soluto de radio ‘a’, lo más cerca que puede estar el centro de la molécula de la pared porosa es a. En consecuencia, en un poro cilíndrico de radio donde los movimientos difusivos se limitan a la columna central de fluido, de radio r − a. El área disponible para la difusión es ahora solo una fracción del área total de poros Ap.
Difusión restringida dentro de un poro
Cuando el radio del soluto es >1/10 del radio del poro, la proximidad de la pared del poro impide la difusión por un mecanismo hidrodinámico. Para que la molécula de soluto avance a lo largo del poro, las moléculas de agua que están delante de ella deben deslizarse hacia atrás a través del estrecho espacio entre la pared del poro y el soluto, para dejar espacio para la partícula de soluto que avanza (Figura 6b). Cuanto más estrecho sea el espacio entre el soluto y la pared de los poros, menos fácilmente se deslizará el agua; En términos biofísicos, el arrastre hidrodinámico del agua sobre el soluto aumenta a medida que el tamaño del soluto se acerca al diámetro del poro. Como resultado, el coeficiente de difusión del soluto dentro de un poro estrecho, Dres , es menor que el coeficiente de difusión libre en solución a granel, D. Esto se llama difusión restringida y puede ser una reducción sustancial. Por ejemplo, Dres es la mitad de Dfree cuando el radio del soluto a es el 15% del radio de poro r.
Mayor longitud de ruta
La mayoría de las uniones endoteliales pasan oblicuamente a través de la pared capilar (Figuras 3). En consecuencia, la verdadera distancia de difusión, Δx′, es mayor que el espesor de la membrana Δx (Figura 5b).
Debido a estos tres efectos, la difusión transcapilar de solutos insolubles en lípidos, como glucosa, lactato, aminoácidos, péptidos, hormonas y fármacos, se ralentiza en más de dos órdenes de magnitud. La permeabilidad de la membrana es un índice de esta depresión de difusión.
Los poros estrechos provocan la reflexión molecular: el coeficiente de reflexión
En el relato anterior, no había flujo de disolvente a través de la membrana, por lo que el transporte de solutos era puramente difusivo. Si también hay filtración de fluidos impulsada por presión a través de la membrana, el transporte de solutos es en parte por filtración y en parte por difusión, y necesitamos un nuevo parámetro de membrana para lidiar con esto, a saber, el coeficiente de reflexión, σ (sigma). El coeficiente de reflexión es la fracción de moléculas de soluto reflejadas por la membrana durante la filtración a una velocidad alta; es un índice de la dificultad que experimenta un soluto al pasar por un poro, en relación con el agua. Cuando un soluto pequeño (radio a) se lava en un poro grande (radio r), la exclusión estérica es insignificante, por lo que el soluto pasa a través del poro tan libremente como el agua. Su reflexión es cero (σ = 0; Figura 7c) y el soluto no ejerce presión osmótica a través de la membrana. En el otro extremo, si el soluto es más ancho que el poro (a > r), la exclusión estérica es total, por lo que todas las moléculas de soluto se reflejan (σ = 1.0) y el ultrafiltrado no contiene soluto (Figura 7a). El soluto ejerce todo su potencial osmótico en estas circunstancias. En el estado intermedio, donde a / r es > 0.1 pero < 1, el soluto se excluye parcialmente del poro (Figura 6a), por lo que se refleja una fracción (σ es >0 pero <1) y el ultrafiltrado tiene una concentración de soluto reducida, 1 − σ (Figura 7b). La solución ejerce una fracción de su presión osmótica en estas circunstancias.
Debido a que el coeficiente de reflexión depende simplemente de a / r, se ha medido en capilares utilizando solutos de radio a conocido, para estimar el radio r equivalente de los canales transendoteliales en su punto más estrecho. El resultado fue de 4-5 nm. La pared capilar está perforada por canales llenos de agua con propiedades similares a los canales cilíndricos de radio 4-5 nm. Los canales no son cilíndricos en realidad; son los espacios entre fibras del glicocáliz.
El coeficiente de reflexión y la permeabilidad, aunque relacionados, son distintos; La permeabilidad depende del número y la longitud de los poros, así como de su ancho, mientras que la reflexión depende únicamente del ancho de los poros.
El concepto de «Permeabilidad»
Definición de permeabilidad
Debido a que una membrana impide la difusión por múltiples efectos difíciles de medir (exclusión estérica, difusión restringida, área porosa y longitud de trayectoria), es conveniente encapsularlos en un parámetro general, a saber, la permeabilidad. La permeabilidad de una membrana P es la tasa de difusión de soluto (Js ) a través de la unidad de área de la membrana por unidad de diferencia de concentración a través de la membrana ΔC, en ausencia de filtración de fluido. Si escribimos la definición en símbolos, usando S para el área de superficie capilar, tenemos la ecuación de permeabilidad:
P = Js /SΔC
Reorganizando la ecuación de permeabilidad, vemos que es una versión simplificada de la primera ley de difusión de Fick;
Js = PSΔC
La permeabilidad tiene las unidades de velocidad, cm/s. El producto PS se denomina capacidad de difusión capilar de un tejido y tiene las unidades de cm3/s.
La permeabilidad y el gradiente de concentración local determinan el flujo de soluto
La ecuación de permeabilidad reordenada 10.3 nos dice que la cantidad de soluto transportado a través de un segmento de capilar en un tiempo dado depende de tres factores (Figura 11):
- permeabilidad endotelial;
- superficie;
- la diferencia de concentración transcapilar para ese segmento.
Es necesario considerar cada segmento por separado, en lugar de todo el capilar, porque la concentración de soluto cambia de forma no lineal a medida que la sangre pasa a lo largo del capilar, debido a la difusión (Figura 11). En consecuencia, ΔC es diferente en cada segmento sucesivo a lo largo del capilar.
La permeabilidad depende de las propiedades tanto de la membrana como del soluto
Si comparamos la ecuación de difusión libre 1 de Fick con la ecuación de difusión transcapilar 3, vemos que la permeabilidad endotelial P a un soluto insoluble en lípidos depende tanto de la geometría de los poros como de las propiedades del soluto, a saber:
- la restricción a la difusividad D causada por la relación soluto/ancho de poro, a/r;
- el área de poros Ap por unidad de área endotelial S, que está determinada por la extensión de las roturas en las hebras de unión;
- la fracción no excluida del área de poros, que nuevamente está determinada por a/r;
- la longitud del camino Δx, que se rige por la longitud de la hendidura intercelular.
Por ejemplo, cuando el número de hebras de unión aumenta por el monofosfato de adenosina cíclico, el área de poro fraccional Ap / S disminuye, por lo que la permeabilidad disminuye.
Las propiedades clave de los solutos son el tamaño, que influye en la exclusión y la difusión restringida, y la solubilidad en lípidos. Los solutos solubles en lípidos, como el O2, se difunden a través de toda la membrana de las células lipídicas y, por lo tanto, tienen un área de difusión mucho mayor que los solutos insolubles en lípidos, como la glucosa, que se limitan a los poros acuosos. Por lo tanto, los solutos se dividen en tres categorías principales de permeabilidad, a saber, moléculas solubles en lípidos (por ejemplo, O2), moléculas pequeñas insolubles en lípidos (a << r, poca restricción o exclusión, por ejemplo, glucosa, electrolitos) y moléculas grandes insolubles en lípidos (a ≥ r, restricción y exclusión mayores, por ejemplo, proteínas plasmáticas). Los capilares son muchos miles de veces más permeables al O2 soluble en lípidos que a la glucosa insoluble en lípidos, y casi 1000 veces más permeables a la glucosa (180 Da) que la albúmina (69 000 Da; Tabla 1). Por lo tanto, debemos considerar cada clase de soluto por separado.
Las moléculas solubles en lípidos se difunden extremadamente rápido a través del endotelio
La permeabilidad del endotelio a las moléculas lipofílicas (‘amantes de la grasa’) aumenta en proporción a su coeficiente de partición de aceite a agua. Dado que prácticamente toda la superficie capilar está disponible para la difusión, la permeabilidad es extremadamente alta. Los gases respiratorios, los anestésicos generales y el marcador de sangre xenón son ejemplos de solutos lipofílicos. El coeficiente de partición aceite-agua es ~5 para O2 y 1,6 para CO2. La permeabilidad al O2 es tan alta que hay una difusión significativa de O2 fuera de las arteriolas, reduciendo la saturación de hemoglobina a ~ 80% en el momento en que la sangre ingresa al capilar. Sin embargo, solo una parte de la desoxigenación se debe a la transferencia de O2 al tejido. El resto es causado por una derivación difusa y contracorriente de O2 de las arteriolas de suministro a las vénulas de drenaje, que comúnmente corren junto a las arteriolas.
Pequeñas moléculas insolubles en lípidos impregnan el sistema de poros pequeños
Los solutos lipofóbicos (que odian la grasa), hidrófilos (amantes del agua) incluyen electrolitos plasmáticos, glucosa, lactato, aminoácidos, vitaminas como B12, hormonas como la adrenalina y la insulina y muchos medicamentos. Estos solutos no pueden difundirse a través de la membrana endotelial lipídica; Están confinados a las vías llenas de agua a través de las uniones intercelulares y fenestras. Las hendiduras intercelulares ocupan solo el 0,2-0,4% de la superficie capilar, por lo que la permeabilidad de un capilar continuo a pequeños solutos lipofóbicos es una fracción de su permeabilidad a los solutos lipofílicos, aunque sigue siendo alta.
La difusión restringida proporcionó la primera pista sobre el tamaño de los poros capilares
En 1951, Pappenheimer, Renkin y Borrero propusieron la «teoría de los poros pequeños» seminal de la permeabilidad capilar. Sus mediciones de la permeación de solutos lipofóbicos indicaron que la pared capilar está perforada por canales acuosos estrechos que ocupan solo entre el 0,01% y el 0,04% de la superficie capilar (aproximadamente una décima parte del área de la hendidura), de ancho equivalente a poros de radio de 3 a 5 nm. La estimación del tamaño de los poros se basó en su descubrimiento de que, a medida que aumenta el radio del soluto lipofóbico, la permeabilidad capilar cae más rápido que el coeficiente de difusión libre (Figura 8). Pappenheimer y sus colegas se dieron cuenta de que esto debía deberse a la exclusión estérica y la difusión restringida en poros estrechos (Figura 6), y a partir del grado de restricción calcularon que el tamaño de poro equivalente era de 3 a 5 nm. El tamaño de los poros también se ha calculado a partir de los coeficientes de reflexión capilar. Tomando un promedio amplio, los canales transcapilares en el miocardio, el músculo esquelético y el intestino tienen propiedades restrictivas y reflectantes similares a los poros cilíndricos llenos de agua con un radio de 4-5 nm. Sin embargo, hay que recalcar que nadie cree que los poros pequeños sean tubos cilíndricos, solo que algunas de sus propiedades se asemejan a las de los tubos estrechos.
Las diferencias en la permeabilidad entre los capilares a menudo son el resultado de diferencias en el número de poros, no en el tamaño
La permeabilidad de los capilares en los diferentes tejidos del cuerpo a un determinado soluto lipofóbico o agua abarca un rango muy amplio, ~ 100 veces. Los capilares fenestrados son de 10 a 100 veces más permeables que los capilares continuos, porque cada fenestra contiene una colección de pequeños poros de longitud de camino muy corta, a saber, los espacios entre los radios de la rueda de carro (Figura 2). Sin embargo, existen diferencias de hasta diez veces en la permeabilidad incluso entre capilares continuos (por ejemplo, capilares musculares versus mesentéricos) sin una causa anatómica inmediatamente obvia. Una pista importante de la causa es que la permeabilidad del soluto y la conductancia hidráulica de la pared capilar se correlacionan linealmente; es decir, si uno es diez veces más alto, también lo es el otro. Esto indica que las diferencias de permeabilidad no son causadas por diferencias en el radio de los poros, ya que el flujo hidráulico es proporcional a r4 (ley de Poiseuille), mientras que la difusión es proporcional al área de los poros y, por lo tanto, πr2 (ley de Fick). Por lo tanto, las diferencias fisiológicas en la permeabilidad deben ser causadas por diferencias en el número de poros. Parece que la proporción de la hendidura intercelular que está «abierta para el negocio», debido a roturas en las hebras de unión, varía de un tejido a otro (Figuras 3). La fracción abierta suele ser ~10%. Un vaso con roturas más extensas en las hebras de unión (equivalentes a más poros) tiene una mayor permeabilidad, como en la vénula postcapilar. Por el contrario, las roturas menos extensas producen un vaso de menor permeabilidad, como el capilar arterial. Las investigaciones ultraestructurales con marcadores como iones de ferrocianuro, iones de lantano y microperoxidasa han confirmado que los pequeños solutos lipofóbicos penetran en la hendidura intercelular a través de roturas en las hebras de unión (Figura 3).
El glicocáliz es el sitio de los poros pequeños selectivos de tamaño
Aunque la hendidura intercelular es sin duda la vía a través de la cual el agua y los solutos pequeños cruzan la pared capilar, es poco probable que la hendidura en sí sea la estructura limitante de tamaño, es decir, el pequeño poro de radio 4-5 nm, porque tiene ~ 20 nm de ancho. Además, las discrepancias entre las estimaciones del tamaño de los poros pequeños a partir de los datos hidráulicos frente a los datos de difusión indican que es poco probable que el poro pequeño tenga una pared sólida y continua. En 1980, esto llevó a Curry y Michel a sugerir que los poros que limitan el tamaño están en el glicocáliz, la capa luminal de biopolímeros que se extiende por la entrada a la hendidura intercelular. Esta es la teoría de la permeabilidad capilar de la matriz de fibras.
La teoría de la matriz de fibra (Figura 9) propone que los biopolímeros de glicocáliz forman una red fina que actúa como un tamiz selectivo de tamaño, es decir, el sistema de poros pequeños. Ahora hay evidencia considerable que respalda este punto de vista. Por ejemplo, el glicocáliz excluye las macromoléculas fluorescentes perfundidas a través de un capilar. Además, la digestión enzimática del glicocáliz aumenta la permeabilidad endotelial. Por el contrario, la unión de la albúmina al glicocáliz reduce en gran medida la permeabilidad endotelial (el efecto proteico), al igual que la ferritina catiónica, mientras que las macromoléculas que no se unen al glicocáliz no reducen la permeabilidad capilar. Se cree que la albúmina unida regula el tamaño de los poros dentro de la red (Figura 9b). La proteína plasmática altamente aniónica orosomucoide también se une al glicocáliz, aumentando la densidad de carga negativa y la exclusión de proteínas plasmáticas cargadas negativamente.
La visión moderna es que dos estructuras diferentes, el glicocáliz y las roturas en las hebras de unión, juntas determinan la permeabilidad del endotelio continuo a los solutos y al agua. El área disponible para el paso de agua y solutos pequeños, y por lo tanto la permeabilidad, depende de la extensión de las roturas en las hebras de unión. Sin embargo, el tamaño y la selectividad de carga de la vía están determinados por el espaciado y las cargas dentro de la red de polímeros de glicocáliz que cubre la entrada a las hendiduras. El recubrimiento uniforme de las uniones intercelulares y fenestras por glicocáliz (Figura 10b) también explica la notable constancia del coeficiente de reflexión a las proteínas plasmáticas (0,8-0,95) en diferentes lechos capilares con un rango de 400 veces en permeabilidad hidráulica.
Los conceptos de John Pappenheimer y Gene Renkin, los creadores de la teoría de los poros, y Charles Michel y Roy Curry, los creadores de la teoría de la matriz de fibras, podrían resumirse de la siguiente manera:
El poro de Pappenheimer es tan pequeño que no puedes distinguirlo en absoluto, aunque muchos médicos optimistas esperan ver uno a través del microscopio de forma rectangular o redonda con muchos nanómetros de apertura. Algunos dicen que el poro está hecho de pelusa, una materia glicocálica, cuyas fibras subdividen el espacio construyendo allí un encaje aleatorio hasta que la albúmina, una proteína, aterriza y ordena esas hebras enredadas, a través de las cuales fluye solución salina diluida. Todo esto nunca se ha visto todavía, pero los científicos, que deberían saberlo, nos aseguran que debe ser así. Oh, nunca, nunca dudemos de lo que nadie está seguro.
(Con disculpas a The Microbe de Hilaire Belloc)
Además de su papel como ultrafiltro semipermeable y selectivo de tamaño, el glicocáliz tiene efectos hemodinámicos en los microvasos y contribuye a la mecanosensibilidad endotelial en los vasos más grandes.
Los transportadores específicos generalmente contribuyen poco al intercambio transcapilar
En la mayoría de los tejidos, el transporte de solutos mediado por portadores por proteínas integrales de membrana y el transporte de agua a través de acuaporinas de membrana (canales de agua) contribuyen de manera insignificante al transporte transcapilar, porque sus capacidades de transporte son órdenes de magnitud más bajas que las de la hendidura intercelular. Sin embargo, hay excepciones importantes. El endotelio cerebral tiene una permeabilidad intercelular muy baja y, por lo tanto, depende de proteínas integrales de membrana para transportar solutos como la glucosa. Además, el transporte de urea mediado por portadores es importante en los conductos rectos descendentes del riñón (capilares medulares).
Las moléculas grandes insolubles en lípidos pasan a través de un sistema de poros grandes
La permeabilidad del endotelio continuo y fenestrado a las proteínas plasmáticas es de alrededor de una millonésima parte de su permeabilidad al O2. Sin embargo, hay un flujo pequeño pero importante de proteínas plasmáticas en los tejidos, como lo demuestra su presencia en la linfa al 20% al 70% de la concentración plasmática. Este flujo es necesario para que las inmunoglobulinas ejerzan su función de defensa y para la transferencia de sustancias unidas a proteínas, como hierro, cobre, vitamina A, tiroxina, testosterona, estradiol, lípidos y ácidos grasos de cadena corta
El gráfico de permeabilidad frente al tamaño molecular revela un sistema de transporte de gran diámetro
A medida que el radio del soluto se acerca a 3,6 nm (albúmina), que es aproximadamente el tamaño de los poros pequeños (tamaño de la malla del glicocáliz), la permeación del soluto cae abruptamente (Figura 9). De hecho, uno podría esperar una permeabilidad cero a solutos más grandes que los poros pequeños, es decir, las proteínas plasmáticas. Sin embargo, todavía hay una proteína plasmática finita, aunque baja, de radio >4 nm. Esto llevó a Grotte a proponer, en 1956, la existencia de una segunda vía de transporte, con propiedades equivalentes a un pequeño número de poros grandes, con un radio de 20-30 nm. Las mediciones del coeficiente de reflexión apoyan este punto de vista; Los coeficientes de reflexión de la macromolécula son <1, incluso para Fibrinógeno (radio: 10 nm). Sin embargo, la permeabilidad a las macromoléculas es muy baja, lo que demuestra que los poros grandes son pocos en número, alrededor de un poro grande por cada 4000 poros pequeños en capilares continuos, y esencialmente ninguno en los capilares glomerulares cerebrales y renales.
La permeabilidad macromolecular depende tanto de la carga como del tamaño
Las proteínas plasmáticas grandes, como el fibrinógeno, atraviesan la capa endotelial con menos facilidad que las proteínas más pequeñas, como la albúmina. Además, las macromoléculas cargadas negativamente, como la albúmina, penetran en la barrera endotelial con menos facilidad que las neutras o cargadas positivamente de tamaño similar. Esto se debe a la repulsión eléctrica de las cargas negativas fijas del glicocáliz.
La identidad de los poros dilatados: ¿canales continuos y/o transporte vesicular?
El sistema de poros grandes es un concepto funcional, inferido a partir de los datos de permeabilidad (Figura 9). Existe controversia sobre si el sistema consta de poros verdaderos, es decir, canales hidráulicamente continuos, en forma de canales multivesiculares (Figuras 6b y 10) o brechas de glicocáliz, o si es realmente el sistema de transporte caveola/vesícula.
Los protagonistas del «poro verdadero» señalan que la tasa de transporte de macromoléculas a través de la pared capilar es proporcional a la presión que impulsa el fluido a través de la pared, como se espera para un poro grande hidráulicamente continuo. Además, el enfriamiento tisular, que debería inhibir el transporte vesicular activo, tiene solo un pequeño efecto sobre la permeación macromolecular. Además, los ratones knockout de caveolina carecen de caveolas endoteliales, pero no muestran deterioro de la permeación de proteínas transendoteliales.
Sin embargo, el transporte vesicular puede contribuir significativamente a la transferencia macromolecular a bajas tasas de filtración. Las macromoléculas como la albúmina y la ferritina marcadas con oro (radio: 5,5 nm) indudablemente ingresan a las caveolas luminales y aparecen poco después en las caveolas abluminales. Sin embargo, no está claro cuánto contribuye esto al transporte total de proteínas. Es posible que, a tasas de filtración capilar normales y bajas, los canales conductores y el transporte vesicular contribuyan a la permeación de proteínas.
La comprensión actual de las diversas vías paralelas para el movimiento del soluto a través de la pared capilar se resume en la Figura 10.
La barrera hematoencefálica y el transporte mediado por portadores
Los capilares cerebrales forman una barrera hematoencefálica apretada
Los capilares cerebrales, como todos los capilares, son altamente permeables a los solutos lipofílicos (O2, CO2, anestésicos generales), pero son excepcionalmente impermeables a los solutos lipofóbicos, como la L-glucosa, las catecolaminas y las proteínas plasmáticas. Esto se llama barrera hematoencefálica. La función de la barrera es proteger las neuronas de los estimulantes circulantes, como las catecolaminas, y evitar el lavado de neurotransmisores del parénquima cerebral por el torrente sanguíneo. La barrera hematoencefálica está formada por múltiples hebras de unión complejas entre las células endoteliales, sin roturas; Las hebras forman un sello continuo e ininterrumpido alrededor del perímetro de la celda. El sistema de caveolas/vesículas también es muy escaso. La ruptura de la barrera es común en condiciones patológicas como isquemia cerebral local (accidentes cerebrovasculares), hemorragia cerebral e inflamación cerebral, y conduce a edema cerebral.
Los portadores endoteliales específicos transportan solutos al parénquima cerebral
En marcado contraste con la mayoría de los capilares, los capilares cerebrales dependen de proteínas transportadoras específicas en la membrana de la célula endotelial para transportar solutos esenciales e insolubles en lípidos entre la sangre y el parénquima cerebral. Existen proteínas transportadoras específicas para la D-glucosa, la forma natural de dextrosa de la glucosa (transportador de glucosa portador 1, GLUT-1), lactato, piruvato, aminoácidos y adenosina. Esta forma de transporte es transcelular, a diferencia de paracelular. El transporte no es activo, sino que se produce por la difusión del soluto unido al portador por su gradiente de concentración (difusión facilitada). Además, el endotelio cerebral puede regular la concentración de K+ del líquido intersticial cerebral mediante el transporte activo, a través de la Na+/K+-ATPasa en la membrana abluminal.
Extracción y depuración en capilares
La concentración de un soluto consumido, como O2, glucosa o un fármaco, cae a lo largo del capilar (Figura 11), y esta descomposición es crucial para comprender el efecto del flujo sanguíneo en la transferencia de solutos. Esta sección describe el perfil de concentración a lo largo de un capilar y los conceptos relacionados de extracción y depuración; Explicar los efectos del flujo sanguíneo y el ejercicio sobre el intercambio de solutos. Para ilustrar el perfil de concentración capilar, consideremos la transferencia de glucosa al músculo activo. La concentración de glucosa intersticial es menor que la concentración arterial porque el músculo está consumiendo glucosa; Para simplificar, asumiremos que la concentración intersticial de glucosa es uniforme.
La concentración decae de forma no lineal a lo largo de un capilar
Al comienzo del capilar, la concentración de glucosa plasmática está cerca del nivel arterial y la diferencia de concentración a través de la pared capilar es alta (punto A, Figura 11). En consecuencia, la glucosa se difunde rápidamente fuera de la primera parte del capilar, según lo dicta la ley de difusión de Fick (flecha JsA, Figura 10.11). Debido a este flujo de soluto, la concentración plasmática cae abruptamente al principio, por ejemplo, de A a B en la Figura 11. Más adelante a lo largo del capilar, la diferencia de concentración a través de la pared es menor (punto C, Figura 11), por lo que el flujo de soluto es más lento (flujo JsC). Como resultado, la concentración plasmática cae menos abruptamente, como de C a D. En el caso del lactato o el CO2, donde la concentración es mayor en el tejido que en el capilar, la concentración aumenta en lugar de decaer a lo largo del eje capilar, pero nuevamente de manera curvilínea. El perfil de concentración capilar es, por lo tanto, una curva, y la concentración capilar media es menor que el promedio de las concentraciones arteriales y venosas. Si la curvatura es pronunciada, con una fuerte descomposición inicial, casi todo el intercambio de solutos ocurre cerca del inicio del capilar, con poco aguas abajo. El grado de curvatura depende de la permeabilidad y el flujo sanguíneo.
El principio de Fick (cf. la ley de Fick) describe el intercambio a través de todo el lecho capilar
El intercambio neto de solutos a través de todo un lecho capilar se calcula fácilmente utilizando el principio de Fick, que no debe confundirse con la ley de difusión de Fick. El principio de Fick establece que el tipo de cambio del soluto es igual a la diferencia de concentración arteriovenosa Ca − Cv multiplicada por el flujo sanguíneo Q:
Js = Q(Ca – Cv)
Por ejemplo, el flujo de glucosa en un músculo se puede evaluar midiendo el flujo sanguíneo, la concentración de glucosa arterial y las concentraciones venosas locales. Por el contrario, el principio de Fick se puede utilizar para calcular la caída de concentración Ca – Cv que se producirá por cualquier combinación de consumo de solutos y flujo sanguíneo (Figura 11).
La extracción (E) es la fracción de soluto eliminada del plasma durante un tránsito capilar
Supongamos que la glucosa entra en un lecho capilar a una concentración arterial de 5 mM y sale a una concentración venosa de 4,5 mM. Claramente, se han eliminado 0,5 mM por difusión en los tejidos. Esto es el 10% de la cantidad entregada en la sangre arterial (0,5/5,0), por lo que la «extracción» es del 10%. La extracción se define como la diferencia de concentración arteriovenosa, Ca − Cv , como una fracción de la concentración arterial Ca : E = (Ca − Cv ) / Ca (Figura 11). La extracción de O2 en muchos tejidos es de ~ 25% en reposo, aumentando al 80% al 90% en músculos que se ejercitan mucho.
La extracción de solutos después de una inyección intraarterial se ilustra en la Figura 12. El soluto era vitamina B12 en este caso, y la solución inyectada también contenía un soluto no intercambiable o de «referencia», a saber, albúmina radiomarcada. Las muestras del efluente venoso mostraron que la concentración de soluto difusible cayó por debajo de la concentración de soluto de referencia, debido a la difusión fuera de los capilares. La concentración de soluto de referencia muestra cuál habría sido la concentración de soluto de prueba si no se hubiera producido ningún intercambio. La extracción de vitamina B12, calculada a partir de la diferencia entre las concentraciones de soluto de prueba y de referencia, fue inicialmente ~ 40% (Figura 10.12b). La extracción luego disminuyó porque la concentración intersticial aumentó, reduciendo el gradiente de concentración a través de la pared capilar. Este patrón de extracción muestra que el intercambio de solutos es un proceso difusivo que obedece a la ley de difusión de Fick.
La depuración (Cl) es el volumen de plasma eliminado de soluto por unidad de tiempo
El aclaramiento de plasma es el volumen de plasma que se ha vaciado de un soluto específico por minuto, debido a la extracción de ese soluto. El aclaramiento es igual al flujo de plasma multiplicado por la extracción E:
Cl = flujo de plasma x E
Por ejemplo, si el flujo de plasma a través de un músculo en ejercicio es de 100 ml / min y la extracción de glucosa es del 10%, entonces se eliminan 10 ml de plasma de glucosa por minuto.
Tenga en cuenta que las unidades de depuración son el volumen/tiempo plasmático, no la masa/tiempo del soluto; la masa de soluto eliminada por unidad de tiempo se denomina flujo de soluto (Js , ecuación 1). El soluto f lux es igual al aclaramiento plasmático × la concentración arterial; Js = Cl · Ca. Por lo tanto, el aclaramiento también se puede definir como un soluto f lux por unidad de concentración arterial (Cl = Js /Ca ), que nuevamente tiene las unidades de volumen/tiempo. Las relaciones entre el aclaramiento, la extracción y el flujo de solutos pueden resumirse así:
Cl = Flujo de plasma x E =
Flujo plasma x (Ca – Cv) / Ca = Js/Ca
El concepto de depuración plasmática se utiliza mucho en fisiología renal. Por ejemplo, la depuración renal del producto de desecho creatinina del plasma es de ~ 140 ml / min en humanos jóvenes y disminuye en la insuficiencia renal. El concepto de «eliminación» también se puede aplicar a cualquier otro órgano o soluto. Por ejemplo, la depuración pulmonar de CO2 es de ~370 ml/min en un ser humano en reposo.
Cómo afecta el flujo sanguíneo a la transferencia de solutos
Elevar el flujo sanguíneo a través de un tejido puede estimular el intercambio de solutos, ¡o prácticamente no tener ningún efecto! Esto se debe a que hay dos estados de intercambio básicos, llamados intercambio limitado por flujo y limitado por difusión. Cada estado tiene un perfil de concentración capilar diferente y distintivo. En el intercambio de flujo limitado, la concentración de soluto disminuye muy abruptamente en la primera parte del capilar (Figura 13, curvas rojas), y el flujo de soluto transcapilar está limitado por la velocidad a la que la sangre entrega soluto al capilar. En el intercambio limitado por difusión, el perfil de concentración de soluto es relativamente plano (Figura 13, curvas negras) y el flujo de soluto transcapilar está limitado por la velocidad a la que el soluto puede penetrar en la pared capilar.
En el intercambio de flujo limitado, la tasa de transferencia de solutos es proporcional al flujo sanguíneo
Si la permeabilidad capilar al soluto es muy alta (por ejemplo, CO2 en los capilares pulmonares), el soluto cruza la pared tan rápidamente que su concentración plasmática se equilibra con la concentración fuera del capilar (líquido intersticial pericapilar o gas alveolar) mucho antes de que la sangre llegue al final del capilar (Figura 10.13a, curva 1). Este suele ser el caso de los solutos lipofílicos como el O2 y el CO2, y de los pequeños solutos lipofóbicos en capilares fenestrados. También puede ser cierto para pequeños solutos lipofóbicos como la urea y la glucosa en capilares continuos si el flujo sanguíneo es lento. Dado que la concentración plasmática cae rápidamente a la del líquido intersticial circundante, solo la parte inicial del capilar contribuye al intercambio. Cuando se eleva el flujo sanguíneo, el tiempo disponible para el intercambio se acorta, pero el equilibrio aún puede ocurrir antes de la salida capilar, aunque más abajo (curvas 2 y 3). Dado que la diferencia arteriovenosa (Ca − Cv ) no ha cambiado pero el flujo sanguíneo ha aumentado, el flujo de soluto transcapilar Js ha aumentado (principio de Fick, ecuación 4; Js = flujo sanguíneo × [Ca − Cv ]). De hecho, el flujo de soluto aumenta en proporción directa al flujo sanguíneo, como se muestra en los puntos 1-3 en el panel (b) de la Figura 13.
El intercambio gaseoso en los pulmones es un excelente ejemplo de intercambio de flujo limitado de gran importancia fisiológica. El CO2 y el O2 en la sangre capilar pulmonar se equilibran con el gas alveolar mucho antes de que se alcance el final del capilar. En consecuencia, un aumento del flujo sanguíneo pulmonar, es decir, del gasto cardíaco, provoca un aumento directamente proporcional de la captación capilar de O2 y la eliminación de CO2.
En el intercambio de flujo limitado, la tasa de depuración de solutos es una medida del flujo sanguíneo, no de la permeabilidad capilar. Esta es la base del método de eliminación de xenón Kety. No es posible medir la permeabilidad capilar P cuando el intercambio está limitado por el flujo porque se desconoce la fracción de la pared capilar que contribuye al intercambio; es decir, S es desconocido.
En el intercambio de difusión limitada, la tasa de transferencia de solutos se ve poco afectada por el flujo sanguíneo
El intercambio limitado por difusión se encuentra en el extremo opuesto del espectro al intercambio limitado por flujo. En el intercambio limitado por difusión, la transferencia de soluto está limitada por la permeabilidad endotelial en lugar de por la tasa de administración de soluto, es decir, el flujo sanguíneo. La concentración de soluto plasmático no se ha equilibrado con el espacio pericapilar en el momento en que se alcanza el final del capilar, y el perfil de concentración es relativamente plano, como en la curva 5 de la Figura 13a. Los solutos lipofóbicos medianos a grandes, como la inulina y la cianocobalamina (vitamina B12), se comportan de esta manera. También lo hacen los solutos pequeños, como la urea y la glucosa, cuando el tiempo de tránsito se acorta por los altos flujos sanguíneos; El intercambio limitado por difusión ocurre con moléculas grandes en flujo normal y con moléculas pequeñas en flujos altos.
En el intercambio de difusión limitada, el aumento del flujo sanguíneo provoca un aumento relativamente pequeño en el intercambio de solutos porque la sangre ya pasa muy poco tiempo en el capilar para descargar completamente su soluto. Si el tiempo de tránsito se acorta aún más al aumentar el flujo sanguíneo, la fracción de extracción disminuye y la concentración venosa aumenta (curvas 6 y 7 de la Figura 13a). Por lo tanto, la diferencia de concentración arteriovenosa (Ca − Cv ) disminuye. Aplicando el principio de Fick (ecuación 4), encontramos que el intercambio de solutos Js aumenta relativamente poco; el efecto del aumento de Q se compensa en gran medida con la caída de (Ca − Cv ). Por lo tanto, los puntos 5-7 de la Figura 13b muestran poco aumento en la depuración de solutos con el aumento del flujo sanguíneo.
La relación entre la capacidad de difusión y el flujo sanguíneo, PS/Q, determina si el intercambio está limitado por el flujo o por la difusión
La naturaleza del proceso de intercambio, ya sea limitado por difusión o limitado por flujo, está determinada por la relación entre el producto de área de superficie de permeabilidad del lecho capilar, PS (la capacidad de difusión), y el flujo sanguíneo Q. Ambos factores tienen las mismas unidades, cm3/s, por lo que la relación es adimensional. Si la capacidad de difusión excede sustancialmente el flujo sanguíneo (PS / Q >5), el equilibrio se alcanza antes del final del capilar y el intercambio está limitado por el flujo. Si el flujo sanguíneo excede la capacidad de difusión (PS / Q <1), no se logra el equilibrio y el intercambio está limitado por difusión. Esto se deduce de la relación no lineal entre la extracción E y el flujo sanguíneo, la relación Renkin-Crone:
E = 1 – exp(-PS/Q)
Renkin y Crone señalaron que en PS / Q = 5 la extracción de soluto E es >99%, por lo que hay un equilibrio casi completo y el intercambio está limitado por el flujo. Por el contrario, cuando PS / Q es ≤1, la extracción es ≤63%, por lo que no se logra el equilibrio y el intercambio está limitado por la difusión. Los valores típicos de glucosa en los capilares del músculo esquelético son ~ 5 en reposo, porque el flujo sanguíneo es bajo en el músculo en reposo, y
Está claro a partir de la ecuación de Renkin-Crone y la Figura 13b que el intercambio limitado por flujo y el intercambio limitado por difusión son solo los extremos de un espectro continuo. Hay muchos estados intermedios (Figura 13b, región entre los puntos 3 y 5) en los que el aumento del flujo sanguíneo aumenta el flujo de soluto, a través de un aumento en la concentración capilar media (ley de difusión de Fick), pero no lo aumenta proporcionalmente (como en el intercambio puramente limitado por flujo), porque Cv aumenta. Esto se ilustra por el aumento del flujo de soluto entre el punto 4 y el punto 5 en la Figura 13b (régimen intermedio).
Un aumento en el flujo sanguíneo también puede desencadenar un aumento en la permeabilidad
La sección anterior describe el efecto biofísico puramente pasivo del flujo sanguíneo sobre el intercambio de solutos. Sin embargo, trabajos recientes indican que el flujo sanguíneo también puede inducir aumentos activos en la permeabilidad endotelial a los solutos lipofóbicos. Esto se describe en la siguiente sección porque es una de las varias formas en que el cuerpo ajusta la tasa de transferencia de solutos para satisfacer el aumento de la demanda durante el ejercicio.
Regulación fisiológica de la transferencia de solutos
La transferencia de O2 y nutrientes a través de la pared capilar debería, idealmente, coincidir con la demanda de tejidos; Cuando aumenta la demanda, como en el ejercicio muscular o miocardio, la transferencia también debe aumentar. Sin embargo, si la arteria de suministro se estrecha por el ateroma, la entrega de soluto se restringe y la transferencia puede retrasarse con respecto al aumento de la demanda. En pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, esto da como resultado angina inducida por el ejercicio, mientras que en pacientes con enfermedad de las arterias femorales resulta en dolor en la pantorrilla durante el ejercicio (claudicación intermitente).
El consumo de O2 del músculo esquelético puede aumentar hasta 20-40 veces durante el ejercicio, y un aumento correspondiente en el flujo transcapilar de O2 normalmente se produce mediante tres mecanismos:
- perfusión más uniforme del lecho capilar, debido al reclutamiento capilar;
- un aumento en el gradiente de concentración del plasma al tejido;
- un aumento en el flujo sanguíneo local.
Los factores adicionales incluyen un aumento en la velocidad de difusión de O2 a través de la mioglobina muscular a medida que cae la presión parcial de O2 intracelular y, en el caso de pequeños solutos lipofóbicos como la glucosa, probablemente un aumento en la permeabilidad capilar con el flujo.
El reclutamiento capilar mejora el intercambio de solutos en el ejercicio muscular
En el músculo esquelético, cada capilar suministra una envoltura cilíndrica de fibras musculares circundantes, llamada cilindro muscular de Krogh (Figura 14). El número de fibras musculares suministradas por un capilar y, por lo tanto, el radio del cilindro de Krogh, depende de la densidad capilar anatómica y de la fracción que está bien perfundida en cualquier momento. La inyección de partículas visibles o tintes ha demostrado que, en el músculo esquelético en reposo, la mitad o las tres cuartas partes de los capilares no se perfunden, o se perfunden solo lentamente, en un momento dado porque las arteriolas terminales que las irrigan se encuentran en la fase constreñida de su ciclo de vasomoción. Dado que un número relativamente pequeño de capilares está bien perfundido en reposo, cada capilar debe suministrar una gran zona de músculos circundantes. Por lo tanto, en el músculo en reposo, el radio del cilindro de Krogh es grande.
Durante el ejercicio, las arteriolas terminales se dilatan por los metabolitos liberados por las fibras musculares que se contraen. Esto aumenta el número de capilares bien perfundidos, un proceso denominado reclutamiento capilar. El reclutamiento capilar aumenta el área de superficie del endotelio disponible para el intercambio (S) y al mismo tiempo reduce el radio del cilindro de Krogh y, por lo tanto, la distancia de difusión del soluto, Δx (Figura 14). Estos cambios mejoran la uniformidad del suministro de O2; es decir, reducen la heterogeneidad presente en el músculo en reposo. El aumento de S / Δx aumenta en gran medida la tasa de transporte difusivo, según lo dictado por la ley de Fick.
El aumento del consumo metabólico empina el gradiente de concentración
El aumento de la tasa metabólica de un tejido activo reduce la concentración tisular de glucosa y O2 y, por lo tanto, aumenta la diferencia de concentración entre la sangre capilar y el tejido. Por ejemplo, se estima que la diferencia media de concentración de glucosa a través de la pared capilar aumenta de ~0,3 mM en el músculo en reposo a ~3 mM durante el ejercicio intenso (Tabla 2). El aumento de la diferencia de concentración, junto con el acortamiento de la distancia de difusión por reclutamiento capilar, puede aumentar el gradiente de concentración ΔC / Δx en más de un orden de magnitud.
El flujo sanguíneo aumenta con el aumento de la actividad metabólica
El flujo sanguíneo aumenta en proporción directa a la tasa metabólica en la mayoría de los órganos, incluido el músculo esquelético (Figura 15), el miocardio y el cerebro. La hiperemia metabólica aumenta la tasa de suministro de O2 y glucosa y evita que el intercambio transcapilar se vea limitado por el flujo. Los metabolitos como la glucosa están limitados por la difusión en los altos flujos que ocurren durante el ejercicio, por lo que la transferencia de solutos no está limitada por la tasa de entrega de solutos.
La permeabilidad endotelial aumenta en respuesta al flujo
Mediciones recientes de intercambio de K+, Na+, urea y fluoresceína muestran que un aumento en el flujo sanguíneo no solo aumenta el suministro de soluto a los capilares, sino que también desencadena un rápido aumento de la permeabilidad capilar. El aumento de la permeabilidad mediado por flujo implica una respuesta endotelial activa mediada por óxido nítrico. El aumento de la permeabilidad ayuda a explicar el gran aumento en el flujo transcapilar de glucosa en el músculo ejercitado.
Cómo aumenta la transferencia de glucosa en el ejercicio muscular
El músculo humano contiene ~400 g de glucógeno (1%-2% en peso), proporcionando una fuente interna de glucosa en las primeras etapas del ejercicio. A medida que avanza el ejercicio, los niveles de glucógeno muscular disminuyen y aumenta el transporte de glucosa de la sangre al músculo (Figura 15). Durante 25 min de ciclismo, el consumo de glucosa de los músculos de las piernas es proporcional a la intensidad del ejercicio. La glucosa plasmática arterial en sí se mantiene constante a través del aumento de la producción de glucosa por parte del hígado y otros tejidos. Los factores que aumentan la transferencia de glucosa en sangre a las fibras musculares que hacen ejercicio se reúnen en la Tabla 12 y la Figura 15. El reclutamiento capilar reduce el radio del cilindro de Krogh y, por lo tanto, la distancia de difusión Δx. El reclutamiento también mejora el área de superficie para la difusión, S, y el efecto del flujo sobre la permeabilidad capilar P puede aumentar aún más la capacidad neta de difusión capilar, PS. Una caída en la concentración de glucosa tisular eleva el gradiente de concentración a través de la pared capilar, y el aumento resultante en el flujo difusivo aumenta la extracción fraccionada y la diferencia de concentración arteriovenosa (Ca − Cv) (Figura 15). El aumento del flujo sanguíneo entrega glucosa más rápido al capilar y evita una caída importante en la concentración plasmática intracapilar media, evitando así una baja limitación del intercambio. El principio de Fick (Figura 11) nos dice que el nuevo flujo transcapilar de glucosa es igual al aumento del flujo sanguíneo multiplicado por el aumento (Ca − Cv ) (Figura 15).
Cómo aumenta la transferencia de oxígeno en el ejercicio muscular
El O2 se difunde a través de las células endoteliales tan rápidamente que la pared capilar no ofrece una resistencia significativa a su transporte. El principal factor que impide el transporte de O2 a una fibra muscular es la longitud de la vía extravascular, ~20 μm, que es más de 60 veces más larga que la vía transcapilar, 0,3 μm. Por lo tanto, el principal gradiente de concentración de O2 es del espacio pericapilar a las mitocondrias musculares, en lugar del plasma al espacio pericapilar (Figura 16, arriba). La transferencia neta es intermedia entre el intercambio limitado por flujo y difusión, como en la curva 4 de la Figura 13a; la PO2 capilar terminal de 40 mmHg (presión parcial de O2, músculo en reposo) es menor que la PO2 arterial, 100 mmHg, pero no se ha equilibrado con la PO2 mitocondrial, es decir, ~ 20 mmHg en el músculo en reposo (Figura 16, arriba).
Durante el ejercicio, se produce el reclutamiento capilar, como se describió anteriormente para la glucosa. Esto aumenta el área de superficie disponible para el intercambio y reduce la distancia de difusión. Se estima que la PO2 mitocondrial cae a ~ 5 mmHg, debido al aumento del consumo de O2, y esto aumenta el gradiente de concentración de la sangre arterial al músculo. En consecuencia, la extracción de O2 aumenta y la PO2 del capilar final puede caer hasta ~ 15 mmHg. El aumento del flujo sanguíneo y, por lo tanto, el aumento de la administración de O2, evita que la PO2 del capilar final disminuya (Figura 16, abajo). Si el flujo no aumentara, el intercambio de O2 se volvería severamente limitado por el flujo, ya que un músculo moderadamente ejercitado consume más O2 por minuto que su suministro arterial total en reposo.
Un factor adicional que acelera el transporte de O2 en el músculo ejercitado es la desoxigenación parcial de la mioglobina que está presente hasta 7 g / kg en el sarcoplasma del músculo rojo. Aunque hay un gran gradiente de O2 desde la sangre hasta un punto justo dentro del sarcoplasma, el PO2 es sorprendentemente uniforme a través de la fibra muscular, a pesar de la considerable distancia de transporte, y esto se debe al efecto de mejora del transporte de la mioglobina. La mioglobina parcialmente desoxigenada acelera en gran medida la tasa de difusión de O2 a través del sarcoplasma, porque las moléculas de O2 pueden «saltar» de un sitio de unión de mioglobina desocupado al siguiente. Esto se llama difusión facilitada.
